Гормоны, использующие цАМФ в качестве второго медиатора

Хотя известно, что многие пептидные гормоны действуют пу­тем опосредованной рецептором активации аденилатциклазы и образования цАМФ, в других случаях невозможно продемонстри­ровать роль цАМФ в механизме действия пептидов. К предполагае­мым внутриклеточным медиаторам действия пептидных гормонов относятся кальций, цГМФ, калий, простагландины и изменения мембранного потенциала и внутриклеточного окислительно-восстановительного потенциала. На самом деле, существует мало надеж­ных доказательств роли большинства из этих факторов в действии пептидных гормонов, хотя на кальций как на главный внутрикле­точный регулятор в стимулированных гормонами клетках указы­вают достаточно многочисленные косвенные данные. Изменение концентрации ионов во внутриклеточных пространствах измерить очень трудно, что создает проблемы при попытке приписать каль­циевым и калиевым сигналам специфические эффекторные свой­ства при действии гормонов. В отличие от этого уровень индуци­рованного гормоном цАМФ может быть относительно велик по сравнению с базальным внутриклеточным содержанием нуклеоти­да, причем при стимуляции клеток-мишеией пептидными гормо­нами значительные количества цАМФ часто высвобождаются во внеклеточную жидкость. Внеклеточный цАМФ у низших организ­мов (например, слизистая плесень) играет биологическую роль, но у высших животных за ним не признают значения межклеточного медиатора. В тканях млекопитающих внеклеточные уровни цАМФ повышаются только при чрезмерной гормональной стимуляции, что наблюдают в почках при инфузии или гиперсекреции паратиреоидного гормона.

Как правило, однако, изменения уровня цАМФ, вызываемые физиологическими концентрациями пептидных гормонов, весьма малы, что иногда создает впечатление расхождений между реак­циями клеток-мишеней и степенью продукции цАМФ. Такие ка­жущиеся противоречия были объяснены с помощью тщательных измерений уровня цАМФ в отдельных клеточных пространствах (например, связанного с регуляторной субъединицей протеинкина­зы). Такой подход обнаружил корреляцию между уровнями Р-цАМФ и реакциями стероидогенеза в семенниках, яичниках и надпочечниках, возникающими при действии соответствующих тропных гормонов [6]. Вместе с тем применение аналогичных под­ходов к анализу действия других пептидных гормонов, таких, как ангиотензин II и ГнРГ, выявило отсутствие корреляции между реакциями цАМФ и других клеточных процессов (например, секреции альдостерона и высвобождения ЛГ) на гормон, что ука­зывает, вероятно, на большую роль других факторов (таких, как кальций) в качестве второго медиатора действия этих лигандов. Значение кальция как внутриклеточного регулятора гормонального эффекта подробнее описывается в следующем разделе.

Пептидные гормоны с указанием роли цАМФ в опосредовании их действия перечислены в табл. 4—1. Некоторые пептиды и белки можно считать наверняка зависимыми от роли цАМФ в качестве второго медиатора (АКТГ, ЛГ, ФСГ, ТТГ, глюкагон), тогда как другие (ангиотензин II, ГнРГ) в большей степени зависят, вероят­но от кальция, а третьи определенно не опосредуют свое действие циклическим нуклеотидом (СТГ, пролактин, инсулин и другие факторы роста). Даже в тех случаях, когда действие пептидного гормона на конкретную клеточную реакцию можно отнести за счет цАМФ как второго медиатора, это не исключает существования других эффектов (например, на клеточный рост и сохранение диф­ференцированных функций), которые могут опосредоваться и не циклическими нуклеотидами.