Насколько общей является роль фосфорилирования в эффектах цАМФ?

Тот факт, что многие гормоны повышают содержание цАМФ в своих клетках-мишенях и что в большинстве клеток млекопитаю­щих присутствуют близкие уровни цАМФ-зависимой протеинкина­зы, привел к представлению о том, что эффекты цАМФ в эукариотических тканях реализуются путем фосфорилирования регуля­торных белков. Этот механизм действия радикально отличается от того, который функционирует у прокариот, у которых цАМФ дей­ствует с помощью стероидоподобного механизма, заключающегося в том, что цАМФ-связывающий белок, регулирует транскрипцию генов после связывания с бактериальной ДНК [54]. Как уже отме­чалось, можно полагать, что бактериальный цАМФ-связывающий белок и регуляторная цАМФ-связывающая субъединица образова­лись в процессе эволюции из примитивной глюкотрансферазной системы. У эукариотических организмов связывание цАМФ с высоким сродством полностью ограничено только регуляторной субъединицей протеинкиназы, которая действует в функциональ­ном соответствии с аденилатциклазой, реализуя эффекты различ­ных гормонов. Поскольку число отдельных цАМФ-зависимых про­теинкиназ ограничено двумя или тремя основными типами, то, как уже отмечалось, функциональное разнообразие гормональных эффектов должно зависеть от специфичности ферментов и присут­ствия специфических субстратов или специфических участков белковых субстратов.

Хотя в некоторых тканях млекопитающих были идентифици­рованы и другие цАМФ-связывающие белки, они не обнаружива­ли свойственных регуляторной субъединице протеинкиназы высо­кого сродства и специфичности связывания. цАМФ в качестве суб­страта связывается и с фосфодиэстеразами, присутствующими в большинстве клеток, но опять-таки эта связь не имеет той высокой специфичности и сродства, которые характерны для связи цАМФ с регуляторной субъединицей протеинкиназы. Таким образом, современная точка зрения, согласно которой цАМФ действует только через протеинкиназу, по всей вероятности, соответствует действительности; это относится и к представлению о том, что в действии цАМФ всегда участвует фосфорилирование. Рассматри­валась и возможность миграции комплекса цАМФ-Р в ядро и дру­гие клеточные участки с развитием в них регуляторных эффектов,, но чаще предполагается транслокация в ядра голофермента или свободной каталитической субъединицы. Некоторые данные о пере­мещении связывающих или ферментных субъединиц между цито­плазмой и фракциями клеточных частиц наверняка могли зави­сеть от условий эксперимента, но другие, по-видимому, отражают истинную транслокацию фосфокиназной активности в ядро. По­скольку большинство эффектов белковых гормонов не зависит от изменения синтеза РНК и белка, вряд ли можно думать, что ядер­ные влияния цАМФ являются компонентом быстрых регулятор­ных действий циклического нуклеотида. Хотя цАМФ-зависимая протеинкиназа может играть роль в фосфорилировании ядерных белков [52] и регуляции транскрипции и синтеза РНК, значение этих эффектов протеинкиназы в качестве механизма, с помощью которого цАМФ мог бы регулировать функцию клеток-мишеней, нуждается в дальнейшей оценке.