РАССТРОЙСТВА ЖЕЛЧЕОБРАЗОВАНИЯ И ЖЕЛЧЕВЫВЕДЕНИЯ

Участие печени в обмене липидов тесно свя­зано с ее желчевыделительной функцией. Желчь участвует в расщеплении и всасывании пище­вых липидов, стимулируя действие панкреати­ческой липазы и образуя с продуктами расщеп­ления жиров комплексы (мицеллы), что облег­чает их всасывание. При нарушении желчеоб­разования и желчевыведения жиры в повышен­ном количестве выделяются с калом (синдром стеатореи).В состав желчи входят холестерин, соли желчных кислот, желчные пигменты, а также фосфолипиды и незначительное количе­ство белка.

В гепатоцитах синтезируются исключитель­но первичные желчные кислоты(ЖК). Это вы­сокомолекулярные кристаллические соединения, относящиеся к стеринам, которые образуются из холестерина и его предшественника десмостери-на. Основными желчными кислотами являются холевая, дезоксихолевая, хенодезоксихолевая и литохолевая. Связываясь с таурином и глици­ном, они образуют холаты. Связанные желчные кислоты менее токсичны и лучше растворяются в воде, что обеспечивает их секрецию с желчью. В организме осуществляется постоянная кишеч-но-печеночная циркуляция 3-4 г ЖК. Общий их

уровень в сыворотке крови отражает реабсорб-цию в кишечнике тех ЖК, которые не экстраги­ровались при первом прохождении через печень. При нарушениях кишечно-печеночной циркуля­ции в случаях обтурации и затруднения оттока желчи, реже при резекции подвздошной киш­ки, отмечается снижение концентрации вторич­ных ЖК, поступающих из воротной вены в пе­чень. Это приводит к усиленному синтезу пече­нью холестерина, ЖК, а также мембранзависи-мых ферментов (ЩФ, 5-нуклеотидаза и др.).

При заболеваниях печени возможны наруше­ния как желчеобразования, так и желчевыделе-ния. При этом страдает всасывание жиров и жирорастворимых витаминов в кишечнике, не образуются вторичные желчные кислоты, умень­шается экскреция холестерина с возникновени­ем гиперхолестеринемии. Диагностическая цен­ность уровня ЖК при вирусном гепатите и дру­гих заболеваниях печени невелика. Однако этот показатель позволяет оценить выделительную функцию печени и наличие портосистемного шунтирования крови. Уровень ЖК в сыворотке крови имеет и прогностическое значение. Так, при синдроме Жильбера концентрация ЖК в пределах нормы. Выраженный синдром холес-таза со значительным повышением содержания Р-липопротеидов, холестерина и ЖК в плазме крови имеет место при подпеченочной (обтура-ционной) желтухе. При холестазе ЖК выделя­ются с мочой.

В печени образуются также желчные пигмен­ты- билирубин и биливердин. Билирубин - это конечный продукт метаболизма гема и 80-85% его образуется при разрушении гемоглобина в ретикулоэндотелиальной системе. Под действи­ем гемоксигеназы гем превращается в 1Ха-би-ливердин, а затем при участии биливердинре-дуктазы - в IXa-билирубин. Далее неконъюги-рованный билирубин (свободный, или «непря­мой», билирубин) поступает в плазму и связы­вается с альбумином. Процесс его конъюгации осуществляется в гепатоцитах. Предполагается, что в синусоидах он диссоциирует с альбуми­ном, после чего попадает в клетку. В гепатоци­тах неконъюгированный липофильный билиру­бин превращается в конъюгированную гидро­фильную его форму под действием микросомаль-ного фермента уридил-дифосфатглюкуронил-трансферазы (образуется связанный, или «пря­мой», билирубин). Активность последней не из-

менена при гепатоцеллюлярнои желтухе, повы­шена при холестазе и снижена или отсутствует при неконъюгированных гипербилирубинемиях - синдромах Жильбера, Криглера - Найяра. В табл. 77 представлены основные свойства «пря­мого» и «непрямого» билирубина. Увеличение уровня неконъюгированного билирубина в кро­ви наблюдается при повышенном гемолизе, не­достаточности захвата билирубина гепатоцита-ми и снижении конъюгационной функции пече­ни. Экскреция билирубина в желчные капилля­ры осуществляется транспортной АТФ-зависи-мой системой. Нарушение последней имеет зна­чение в патогенезе синдрома Дабина - Джонсо­на. Нарастание концентрации конъюгированно-го билирубина в сыворотке крови имеет место при нарушениях экскреции билирубина из ге-патоцитов и выделения его через желчные про­токи.

Билирубин, поступивший в составе желчи в кишечник, под действием ферментов кишечной микрофлоры превращается в уробилиноген (ме-зобилиноген), при этом от билирубина отщепля­ется глюкуроновая кислота и происходит еговосстановление. Из тонкого кишечника часть уробилиногена всасывается в кровь и по ворот­ной вене поступает в печень, где расщепляется до дипирроловых соединений и в общий крово­ток не проникает. Невсосавшийся в кровь уро­билиноген в толстом кишечнике восстанавлива­ется в стеркобилиноген, а в нижних отделах тол­стой кишки окисляется, превращаясь в стерко-билин. Основная часть стеркобилина выделяет­ся с калом, придавая ему естественную окраску. Лишь очень небольшое количество стеркобили-ногена поступает через стенку кишечника в ге­морроидальные вены, а оттуда в общий крово­ток и выделяется с мочой. Таким образом, нор-

мальная моча содержит следы стеркобилиноге-на, который ошибочно принято называть уроби-линогеном. При подпеченочной желтухе обра­зования стеркобилиногена в кишечнике не про­исходит, поэтому в моче он отсутствует. При надпеченочной (гемолитической) желтухе обра­зование стеркобилиногена и уробилиногена по­вышено и выделение их с мочой усилено. При печеночной желтухе в кишечник поступает уменьшенное количество билирубина, в связи с чемобразование уробилиногена и стеркобили­ногена понижено, но доставляемый с кровью в печень уробилиноген расщепляется не полнос­тью из-за нарушения функции гепатоцитов, по­этому часть его попадает в общий кровоток и вмозг.

17.2.1. Этиология и патогенез желтухи

Желтуха(icterus) - симптомокомплекс, ха­рактеризующийся желтой окраской кожи, склер, более глубоко расположенных тканей и сопровождающийся повышенной концентраци­ей желчных компонентов в сыворотке крови и в некоторых биологических жидкостях.Жел­туху определяют по потемнению мочи (в связи с присутствием желчных пигментов) или желто­му окрашиванию кожи или склер. Часто впер­вые желтуха выявляется по иктеричности склер, что объясняется большим количеством в этой ткани эластина, обладающего особым сродством к билирубину. Желтуху следует отличать от желтой пигментации кожи вследствие кароти-немии (при употреблении большого количества моркови), обусловленной присутствием кароти-новых пигментов в крови, с появлением желто­го окрашивания в основном ладоней, а не склер. Желтуха связана с заболеваниями печени и желч-

ных путей или с усиленным разрушением (ге­молизом) эритроцитов. Видимая желтуха появ­ляется при гипербилирубинемии более 35 мкмоль/л. Принято различать билирубинофиль-ные и билирубинофобные ткани. Кожа, слизис­тые оболочки и внутренняя стенка кровеносных сосудов окрашиваются наиболее сильно. Рогови­ца глаза, хрящ, нервная ткань обычно окраши­ваются слабо. Слюна, желудочный сок, слезная жидкость, как правило, не бывают желтыми.

Для развития синдрома желтухи основными являются следующие факторы:

1) избыточное накопление билирубина в ге-патоцитах;

2) нарушение захвата и транспорта билиру­бина в гепатоцитах;

3) дефект каналикулярной экскреции били­рубина в желчь или обструкция основных желч­ных протоков, препятствующая его поступлению в тонкую кишку.

накоплении свободного билирубина. Однако не­обходимо учитывать, что в печеночную клетку поступает избыточное количество билирубина, он конъюгируется, а транспортная система вы­ведения его из клетки может оказаться недоста­точной, и тогда в крови, наряду с неконъюгиро-ванным билирубином, увеличенное содержание которого будет обязательно преобладать, одно­временно отмечается повышенное содержание и конъюгированного билирубина. Основными при­знаками этой желтухи, т. е. доказательствами гемолиза, являются повышение уровня сыворо­точного билирубина, преимущественно за счет неконъюгированной франции, отсутствие били­рубина в моче, увеличение количества стерко-билиногена и уробилиногена в фекалиях и в моче на фоне отсутствия клинических и лаборатор­ных подтверждений болезней печени. Печень метаболизирует большее, чем в норме, количе­ство пигмента, и поэтому билирубин усиленно выделяется через желчь и далее в кишечник. Накопление в крови желчных кислот и холесте­рина не происходит, так как отток желчи свобо­ден. В некоторых случаях (цирроз, опухоли, инфекции) одновременно могут определяться как повышенный гемолиз эритроцитов, так и нару­шения функций печени. Как правило, при нео-сложненном гемолизе уровень билирубина в сы­воротке крови повышается лишь в 2-3 раза (40-60 мкмоль/л) и редко достигает 100 мкмоль/л.

Причины, вызывающие надпеченочную жел­туху, различны. Имеется ряд наследственно обус­ловленных энзимопатий и гемоглобинопатии, сопровождающихся гемолитической желтухой, например микросфероцитарная наследственная гемолитическая и серповидноклеточная анемии. Выделяют также аутоиммунные, инфекционные (при малярии, сепсисе), токсические (отравле­ния мышьяком, свинцом, сероводородом, змеи­ным ядом) и другие приобретенные формы ге­молитической анемии. Хроническая чрезмерная продукция билирубина может привести к обра­зованию желчных камней, состоящих из него (пигментные камни), т. е. возможно развитие осложнения хронической гемолитической ане­мии в виде желчекаменной болезни.

Появление неконъюгированной гипербилиру-бинемии может быть обусловлено и нарушени­ем связывания билирубина печенью. Доказано, что ряд препаратов влияет на этот процесс, в частности флаваспидовая кислота, применяемая в лечении при инвазии ленточными глистами.

Этот препарат не позволяет связываться били­рубину с лигандином (цитоплазматический бе­лок печеночной клетки), что ведет к возникно­вению неконъюгированной гипербилирубинемии, проходящей после окончания лечения. Подоб­ная причина желтухи возможна при лечении новобиоцином и введении йодсодержащих кон­трастов при проведении холецистографии. Не-конъюгированная гипербилирубинемия возника­ет и вследствие нарушений конъюгации били­рубина при снижении активности уридил-дифос-фатглюкуронилтрансферазы. Почти у каждого новорожденного на 3-5-й день жизни отмечает­ся незначительная, преходящая неконъюгиро-ванная гипербилирубинемия (до 50 мкмоль/л), связанная с еще незрелой в этот период глюку-ронилтрансферазой. В течение нескольких дней жизни до 2 недель активность глюкуронилтран-сферазы повышается и одновременно нормали­зуется уровень билирубина. Возможен наслед­ственный дефицит этого фермента, который име­ет место при следующих синдромах:

Синдром Жильбера - носит семейный харак­тер и отличается доброкачественной хроничес­ки протекающей неконъюгированной гиперби-лирубинемией, связанной с частичным дефици­том глюкуронилтрансферазы. Обычно этот син­дром проявляется не ранее 20 лет. Как правило, уровень билирубина повышается только до 30 мкмоль/л и редко превышает 50 мкмоль/л (лишь 20% общего билирубина будет конъюгирован-ным). Клинически эта патология чаще не про­является и устанавливается при лабораторном исследовании. Интенсивность желтухи преходя­щая, то исчезает, то усиливается. Последнее на­блюдается после продолжительного голодания либо соблюдения низкокалорийной диеты, пос­ле интеркуррентной инфекции, хирургических вмешательств, приема алкоголя. При синдроме Жильбера активность сывороточных аминотран-сфераз остается в пределах нормы, пункцион-ная биопсия печени не выявляет патологичес­ких изменений в гепатоцитах. Отмечается сни­жение уровня билирубина в сыворотке крови при увеличении активности фермента, достигаемое приемом фенобарбитала. Имеются данные в пользу того, что дефицит глюкуронилтрансфе­разы иногда может сочетаться с нарушением связывания билирубина вследствие снижения его клиренса в печени. Так, доказано существова­ние двух форм синдрома Жильбера. Одна харак­теризуется снижением клиренса билирубина в

отсутствие гемолиза, другая протекает на фоне гемолиза (часто скрытого), в связи с чем обнов­ление билирубина усилено, но снижена актив­ность фермента, конъюгирующего билирубин. Диагностируется синдром Жильбера методом исключения. При незначительной неконъюгиро-ванной гипербилирубинемии у больного долж­ны отсутствовать системная симптоматика, яв­ный или клинически проявляемый гемолиз, но остаются нормальными функциональные пробы печени. При сомнениях в диагностике синдром Жильбера подтверждают отсутствием изменений в биоптате печени.

Синдром Криглера - Найяра (типы I и II).Известны две формы этого заболевания: тип I -клинически тяжелая форма, связанная с пол­ным отсутствием глюкуронилтрансферазы, и тип II, связанный с частичным ее дефицитом. I тип встречается редко. Характеризуется появлени­ем желтухи с первых дней жизни ребенка, рез­ким повышением содержания непрямого били­рубина в крови, поражением центральной нерв­ной системы. Уровень неконъюгированного би­лирубина у детей достигает высоких цифр - 200-450 мкмоль/л. Функциональное состояние пече­ни не страдает, однако в ней отсутствует конъю-гирующий фермент. Так как печень не синтези­рует конъюгированный билирубин, желчь у та­ких детей бесцветна. Лечение фенобарбиталом безрезультатно. Больные дети обычно погибают на первом году жизни из-за поражения головно­го мозга (билирубиновая энцефалопатия). У боль­ных со II типом синдрома отмечается только частичный дефицит глюкуронилтрансферазы, что выражается в повышенном уровне неконъю­гированного билирубина до 60-200 мкмоль/л. Лечение фенобарбиталом дает временный эф­фект. Заболевание относится к протекающим относительно благоприятно в случаях, если уро­вень билирубина не превышает 200 мкмоль/л. Возможен приобретенный дефицит глюкуронил­трансферазы, возникающий у новорожденных в связи с ингибированием этого фермента рядом лекарственных препаратов (левомицетин, ново-биоцин или витамин К).

Печеночная желтуха (паренхиматознаяили гепатоцеллюлярная) развивается при острых и хронических заболеваниях печени любой этиологии (вирусной, алкогольной, аутоиммун­ной), а также при тяжело протекающих ин­фекциях (тифы, малярия, острая пневмония), сепсисе, отравлениях грибами, фосфором, хло-

роформом и другими ядами. Возникает она в результате поражения гепатоцитов.При этом лизосомы печеночных клеток выделяют желчь в лимфатические и кровеносные сосуды. Возмож­но и обратное всасывание желчи из желчных протоков в кровь. В крови отмечается гиперби-лирубинемия как за счет конъюгированного, так и неконъюгированного билирубина, что связано со снижением активности глюкуронилтрансфе­разы в поврежденных клетках и нарушением образования глюкуронидов билирубина. Моча имеет темный цвет, что связано с билирубине-мией (прямой билирубин) и уробилинурией (на­рушено превращение уробилиногена, всасыва­ющегося в кровь из тонкой кишки и поступаю­щего в печень). В моче находят желчные кисло­ты и следы стеркобилина.

При многих поражениях печени желтуха обус­ловлена главным образом повышением уровня конъюгированного билирубина. То же самое про­исходит и при внепеченочной обструкции желч­ных путей. Дифференцировать внутрипеченоч-ную и внепеченочную желтухи на основании уровня или соотношения конъюгированного и неконъюгированного билирубина в сыворотке крови не представляется возможным. В связи с этим начальный этап диагностики заключается в том, чтобы отличить паренхиматозные заболе­вания печени и обструкцию желчных путей (ме­ханическая желтуха) от заболеваний, протекаю­щих преимущественно с неконъюгированной гипербилирубинемией.

Семейные нарушения экскреторной функ­ции печени. Синдром Дабина - Джонсона.На­следуется по аутосомному типу и характеризу­ется хронической идиопатической желтухой, представляющей собой доброкачественную гипер-билирубинемию с повышением преимуществен­но связанного билирубина. Задержка билируби­на является своеобразным симптомом или мар­кером этого заболевания. В основе его лежит извращенный метаболизм адреналина в гепато-цитах, в результате чего развивается меланоз печени. Печень приобретает черный цвет, отсю­да второе название этой болезни - «болезнь чер­ной печени». Такой цвет печени является пато-гномоническим признаком синдрома Дабина -Джонсона. Общая архитектоника печени не стра­дает, структура ее остается нормальной. Функ­ционально отмечается дефект экскреции били­рубина, а также нарушение экскреции копро-порфирина с повышением его уровня в суточной

моче. Уровень билирубина в сыворотке крови обычно составляет от 30 до 150 мкмоль/л, в ос­новном за счет конъюгированного. Признаки холестаза (кожный зуд, стеатоз, повышение уров­ня щелочной фосфатазы в сыворотке крови) обыч­но отсутствуют. Нарушение экскреции проявля­ется отсутствием изображения желчных путей при пероральной и внутривенной холецистог-рафии. Типично запаздывание и повышение кривой элиминации свободной фракции били­рубина из плазмы через 90 мин. Это происходит в результате рефлюкса из печени конъюгирован­ного красителя и отражает нарушение макси­мального печеночного транспорта. При синдро­ме нарушается экскреция многих метаболитов, в том числе конъюгированного билирубина и йо­дированных красителей, но экскреция желчных кислот остается в норме. Усиливает гипербили-рубинемию прием контрацептивов.

Синдром Роторавстречается крайне редко. Клинически он схож с синдромом Дабина -Джонсона, однако темный пигмент в гепатоци-тах отсутствует и конъюгированный билирубин в сыворотке крови больше состоит из моноконъ-югированного, чем из диконъюгированного. Кро­ме того, нарушений экскреции копропорфирина не отмечается. Желчный пузырь при холецис-тографии обычно визуализируется, так как от­сутствует типичное для синдрома Дабина - Джон­сона нарушение экскреции. Напротив, при син­дроме Ротора в большинстве случаев страдает де­понирующая способность печени. Синдром име­ет доброкачественное течение, наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Доброкачественный семейный рецидивиру­ющий холестаз- это редкий синдром, при кото­ром возникают рецидивы кожного зуда с желту­хой. Во время приступа повышается уровень щелочной фосфатазы и желчных кислот в сыво­ротке крови, а в биоптате печени находят при­знаки холестаза. Однако механической обструк­ции желчных путей не отмечается и при холе-цистографии желчные пути визуализируются. В межприступный период функция и морфология печени не отличаются от нормы. Предполагает­ся врожденный характер патологии, так как начинается она в детском возрасте и болеют обыч­но члены одной семьи.

Рецидивирующая желтуха беременных,или внутрипеченочный холестаз беременных.Чаще это происходит в IIIтриместре, но может про­явиться в любое время после 7-й недели бере-

менности. Возникает внутрипеченочный холес-газ, проявляющийся кожным зудом и желтухой. В сыворотке крови несколько возрастает уровень билирубина (не превышая 60 мкмоль/л), повы­шены активность щелочной фосфатазы и уро­вень холестерина, однако активность трансами-наз остается в пределах нормы. Гистологически в печени отмечается картина холестаза разной степени выраженности. Через 7-14 дней после родов признаки холестаза полностью проходят. Важно подчеркнуть, что возможны рецидивы внутрипеченочного холестаза при последующих беременностях. Следует дифференцировать эту патологию от желтух другого происхождения, например при вирусных гепатитах, а также от идиопатической «острой жирной печени» бере­менных и тетрациклиновой «жирной печени», где летальность очень высока, так как в этих случаях отмечается тяжелое диффузное повреж­дение паренхимы печени.

Возможны приобретенные нарушения экс­креторной функции печени, например лекар­ственный холестаз.Возникновение внутрипече­ночного холестаза связано с приемом целого ряда препаратов, особенно пероральных контрацепти­вов, эстрогенов, анаболических стероидов и др. Выделяют так называемую послеоперацион­ную желтухуи доброкачественный послеопе­рационный печеночный холестаз.Возникнове­ние их, по-видимому, связано с пигментной пе­регрузкой печени, особенно после переливания крови (возможный гемолиз консервированной крови), реже после резорбции крови из внесосу-дистых пространств и вследствие гемолитичес­кой анемии. Возможно снижение функции пе­чени из-за гипоксемии и гипотензии либо по­вреждения печеночных клеток гепатотоксичны-ми препаратами (анестетики, особенно галотан). Одновременно могут вовлекаться в процесс поч­ки, что снижает экскрецию билирубина из-за некроза канальцев вследствие шока или гипок­семии. При послеоперационном внутрипеченоч-ном холестазе, который развивается после боль­шой и продолжительной операции, увеличива­ется уровень не только конъюгированного били­рубина, достигая 200-400 мкмоль/л, но значи­тельно повышается и активность щелочной фос­фатазы. В типичных случаях уровень амино-грансфераз увеличивается незначительно, так как отсутствует некроз гепатоцитов. Желтуха ку­пируется спонтанно, если в клинике не преобла­дают другие системные осложнения.

Ярким проявлением внутрипеченочного хо-лестаза является холестатический гепатит,причиной которого могут стать вирусный и ал­когольный гепатиты, лекарственные поражения печени. Следует отметить, что дифференциаль­ный диагноз основан на признаках самих забо­леваний, вызывающих внутрипеченочный холе-стаз. Для синдрома внутрипеченочного холеста-за характерно: желтуха, потемнение мочи, свет­лый кал, возможен кожный зуд. Нередко выра­жены гепато- и спленомегалия. Как правило, отмечается повышение активности щелочной фосфатазы, уровня конъюгированного билиру­бина, холестерина, фосфолипидов, а-, Р- и у-гло-булинов. До сих пор используется преднизоло-новый тест: прием стероидных гормонов в тече­ние 5 дней приводит к снижению уровня били­рубина, что, естественно, не возникает при ме­ханической желтухе.

Подпеченочная желтуха (механическаяили обструктивная) развивается при возникнове­нии препятствия току желчи по внепеченоч-ным желчным протокам.Термины «обтураци-онная желтуха» и «холестаз» не являются сино­нимами, так как во многих случаях при нали­чии холестаза механическая блокада желчных путей отсутствует, а холестаз оказывается внут­рипеченочный. Причинами подпеченочной жел­тухи могут быть обтурация печеночного или об­щего желчного протоков и большого дуоденаль­ного (фатерова) сосочка камнем, опухолью, па­разитами, послеоперационными рубцами, спай­ками; атрезия (гипоплазия желчных путей), сдавление желчных протоков снаружи опухолью близлежащих органов, кистами, лимфоузлами (лимфогранулематоз), вследствие индуративно-го панкреатита.

Главное патогенетическое звено подпеченоч­ной желтухи - это нарушение выделения конъ­югированного билирубина через внепеченочные желчные протоки. Возникает его регургитация, т. е. задержка и обратный заброс. Это сопровож­дается повышением давления во внутрипеченоч-ных желчных протоках, скоплением билируби­на во всем билиарном дереве и на уровне гепато-цитов (парахолия). Отмечается картина внепе-ченочного холестаза, биохимические проявления которого характеризуются повышением содержа­ния в сыворотке крови преимущественно конъ­югированного билирубина. Если обтурация не­полная, интенсивность гипербилирубинемии очень вариабельна. Так, при неполной обтура-

ционной желтухе уровень общего билирубина сыворотки крови чаще не превышает 68,0-100,0 мкмоль/л. Реакция на стеркобилин в кале поло­жительная или слабоположительная, в моче оп­ределяются как желчные пигменты, так и уро­билин. При гипербилирубинемии свыше 135-177 мкмоль/л обычно имеет место полная обтураци-онная желтуха, когда желчь вообще не поступа­ет в ДПК либо поступает изредка и в небольших количествах. В этих случаях концентрация би­лирубина в плазме крови, представленного пре­имущественно конъюгированным, может дости­гать высоких цифр - до 850 мкмоль/л и более. Выделение уробилиновых тел с калом и мочой понижено или отсутствует, наблюдается били-рубинурия (моча обычно бывает очень темной), кал светлый вследствие уменьшения содержа­ния в нем желчных пигментов. В крови содер­жатся все составные части желчи, в том числе обладающие токсическими свойствами желчные кислоты (холемия), что объясняет появление таких симптомов, как кожный зуд, брадикар-дия, гипотония. Повышенная концентрация в плазме желчных кислот может вызывать силь­ный кожный зуд вследствие отложения их в коже. Из-за отсутствия желчи резко ослабляет­ся пищеварение в кишечнике, отмечается стеа-торея, нередко с калом выделяется до 70 % жи­ров, содержащихся в пище. Нарушается всасы­вание жирорастворимых витаминов A, D, Е, К. Нарушение образования факторов свертывания крови, для синтеза которых необходим жирора­створимый витамин К, приводит к удлинению протромбинового времени уже на ранней стадии заболевания. Гиперхолестеринемия при длитель­ной полной обтурационной желтухе со временем нарастает. При хроническом холестазе также наблюдаются поражение костей (печеночная ос-теодистрофия), отложения холестерина (ксанто-мы, ксантелазмы) и пигментация кожи вслед­ствие накопления меланина.

Принципы дифференциальной диагностики желтух представлены в табл. 79.

Наиболее частой причиной подпеченочной желтухи является холедохолитиаз. При закупор­ке камнем общего желчного протока характерен выраженный болевой приступ по типу печеноч­ной колики, нередка лихорадка, вслед за кото­рыми возникает желтуха. Застой желчи вслед­ствие обтурации желчного протока, как прави­ло, приводит к холециститу и восходящему хо-лангиту. Поэтому в клинике этого заболевания

превалирует триада: боль, желтуха, лихорадка. В связи с тем, что закупорка камнем общего желчного протока обычно бывает неполной, жел­туха носит ундулирующий характер и реакции на уробилин и билирубин в моче, а также стер-кобилин в кале могут быть то положительными, то отрицательными. Уровень билирубина в сы­воротке крови хотя и достигает высоких цифр, но редко превышает 170 мкмоль/л. Наличие камней в печеночном протоке обычно обуслов­ливает ту же клинику. Камни же пузырного протока вызывают водянку желчного пузыря без синдрома желтухи. При закупорке камнем боль­шого дуоденального сосочка часто возникает полная обтурация желчных путей со стойкой желтухой.

Опухоли гепатопанкреатодуоденальной зоны часто сопровождаются подпеченочной желтухой. Желтуха нередко начинается без болей, с ахо-личным стулом. Позже возникает болевой синд­ром. Иногда боль бывает приступообразной, чаще ноющего характера, отличается прогрессирую-

щим течением. Рак желчных путей и большого дуоденального сосочка нередко сопровождается положительным симптомом Курвуазье (увеличе­ние желчного пузыря), а гипербилирубинемия достигает высоких цифр - до 500 мкмоль/л. При раке большого дуоденального сосочка часто воз­никает дегтеобразный стул или положительная реакция кала на скрытую кровь. Рак головки поджелудочной железы также, как правило, со­провождается механической желтухой, и в по­давляющем большинстве случаев пальпируется увеличенный желчный пузырь. Кроме того, воз­можно сдавление опухолью общего желчного протока при метастазировании рака желудка, кишечника, первичном раке печени и при бо­лезнях крови - лимфогранулематозе, лейкозах.

17.2.2. Образование желчных камней

Подпеченочные желтухи нередко связаны с образованием камней с локализацией чаще все-

го в желчном пузыре (холецистолитиаз),реже -в печеночном желчном протоке (печеночный холелитиаз)и общем желчном протоке (холе-дохолитиаз).Желтуха возникает при миграции камней из желчного пузыря в желчный проток с обтурацией камнем общего желчного или пе­ченочного протока. Возможна закупорка пузыр­ного протока с появлением водянки или эмпие­мы пузыря, прободение желчного пузыря в брюшную полость с развитием желчного пери­тонита и образованием пузырно-кишечных и холедоходуоденального свищей. Холедохолити-аз всегда проявляется печеночной коликой и подпеченочной желтухой, и практически всегда, если он не устраняется, возникает восходящий холангит с возможным переходом в сепсис.

Чаще образуются холестериновые камни,главный составной компонент которых - холес­терин (в 50-99%). Они могут быть чистыми или смешанными (содержат около 70% холестери­на), где в различных соотношениях содержатся такие компоненты, как карбонат, фосфат, били-рубинат и пальмитат кальция, фосфолипиды, гликопротеины и мукополисахариды. По данным кристаллографии, холестерин в желчных кам­нях находится в форме моногидрата и в безвод­ной форме. Смешанные холестериново-пигмент-но-известковые камнив желчном пузыре, как правило, встречаются в большом количестве и часто отшлифовываются вследствие взаимного трения. Предрасполагают к образованию холес­териновых камней прежде всего женский пол (у женщин в возрасте до 50 лет желчные камни встречаются в два раза чаще, чем у мужчин) и ожирение, являясь фактором риска у женщин моложе 50 лет. Играет роль и характер пита­ния: несбалансированное высококалорийное, с избыточным содержанием животных жиров, бо­гатое холестерином, очищенными углеводами, с низким содержанием пищевой клетчатки. Од­нако у больных с ожирением малокалорийное питание (2100 ккал/сут и ниже) и длительные периоды голода также могут приводить к обра­зованию камней желчного пузыря. Нередко кам-необразование связывают с гиподинамией и бо­лее длительным прохождением пищи по желу­дочно-кишечному тракту. Кроме того, важными факторами риска возникновения желчных кам­ней являются гиперлипидемия с низким уров­нем липопротеидов высокой плотности и высо­ким уровнем триглицеридов, а также такие за­болевания, как сахарный диабет, гипотиреоз,

циррозы печени (до 30% пациентов имеют желч­ные камни), болезнь Крона, резекция тонкой кишки, беременность, прием некоторых лекар­ственных препаратов (эстрогены, оральные кон­трацептивы, клофибрат, октреотид - лечение акромегалии). К факторам, повышающим час­тоту камяеобразования, относится и семейная предрасположенность.

Реже встречаются билирубино-известковыеи пигментные камни.Билирубино-известковые камни (черного цвета) состоят из билирубината кальция и содержат меньше 30% холестерина. Возникают они чаще при хроническом гемоли­зе, например при анемии - врожденной микро-сфероцитарной или серповидноклеточной, при искусственных сердечных клапанах и протезах, всех формах цирроза печени, особенно алкоголь­ном. К образованию же пигментных камней предрасполагают инфекции билиарного тракта, аномалии желчного пузыря и желчевыводящих путей. Пигментные камни, содержащие белко­вую основу, известь и примесь меди, имеют чер­но-зеленый цвет. Мягкими же коричневыми камнями являются пигментные желчные кам­ни, которые также состоят из билирубината каль­ция и, кроме того, из пальмитата и стеарата каль­ция и холестерина. Встречаются они крайне ред­ко, преимущественно во внутрипеченочных желч­ных протоках при хроническом склерозирующем холангите и билиарных инвазиях: описторхозе, клонорхозе, лямблиозе, аскаридозе и др. Край­не редко в желчном пузыре обнаруживаются камни, состоящие из карбоната кальция и фос­фора. Редко встречаются и чистые известковые камни- белые, твердые, бугристые, образующи­еся в результате воспалительных изменений и пропитывания известью клеточных обломков и белковых масс. Они, как правило, мелкие и мо­гут мигрировать в желчные протоки.

Холестерин, как известно, не растворяется в воде, однако в желчи благодаря фосфолипидам (лецитину) и желчным кислотам он сохраняет­ся в растворимом состоянии в виде макромоле-кулярных агрегатов, называемых смешанными мицеллами. Смешанные мицеллы способны удер­живать холестерин в термодинамическом ста­бильном состоянии, которое оценивается низким индексом насыщения холестерина. Рассчитыва­ется индекс из молярного соотношения холесте­рина, желчных кислот и фосфолипидов. Концен­трация холестерина в желчи, по мнению ряда авторов, не зависит от его уровня в сыворотке

крови. На образование холестериновых камней влияют три основных фактора: 1) перенасыщен­ность печеночной желчи холестерином, 2) осаж­дение моногидрата холестерина в виде кристал­лов, 3) нарушение функций желчного пузыря.

Перенасыщенность печеночной желчи холес­терином, предрасполагая к образованию холес­териновых камней, не является единственным звеном в патогенезе. Важную роль здесь играет и активация резорбционных процессов в отно­шении воды и желчных кислот, а также нару­шение синтеза последних в печени. Это умень­шает концентрацию желчных кислот в желчи и формирует высокий индекс насыщения холесте­рином вследствие возрастания соотношения хо­лестерин/желчные кислоты. При таком индексе холестерин не может быть транспортирован в виде смешанных мицелл. Его избыток транспор­тируется в фосфолипидных пузырьках, которые нестабильны и могут формировать крупные мно­гослойные пузырьки, из которых и осаждаются кристаллы моногидрата холестерина. Осаждение кристаллов холестерина из многослойных пу­зырьков является ключевым моментом камне-образования. Ускоряют кристаллизацию холес­терина в литогенной желчи белки, к которым относятся аминопептидаза, кислый а,-гликопро-теин, иммуноглобулины и фосфолипаза С. В цен­тре холестериновых камней находится билиру­бин, что позволяет предполагать возможность осаждения холестерина в желчном пузыре на белково-пигментные комплексы.

В камнеобразовании имеют значение и дру­гие факторы: бактериальная флора, способству­ющая деконъюгации желчных кислот, гиперсек­реция муцина эпителием слизистой оболочки желчного пузыря. Муцин, обволакивая и адсор­бируя кристаллы холестерина, образует матрикс

формирующегося камня. Кроме того, большое значение придается сдвигу рН желчи в кислую сторону (рН ниже 6) и нарушению моторной активности желчного пузыря. Связь между мед­ленным опорожнением желчного пузыря и по­вышенной частотой образования желчных кам­ней у больных, находящихся длительно на па­рентеральном питании, и у беременных свиде­тельствует о том, что застой желчи является од­ним из факторов, способствующих камнеобразо-ванию. При застое желчи нарушается ее колло­идная стабильность, снижается концентрация желчных кислот и фосфолипидов и нарастает литогенность желчи. При заболеваниях желч­ного пузыря процесс непрерывного обновления желчи замедлен, что также создает условия для осаждения желчи, кристаллизации холестерина и возможного образования желчной замазки (желчный сладж), состоящей из взвеси кристал­лов моногидрата холестерина, гранул билируби-ната кальция и других солей. Последняя исче­зает самостоятельно у 70% больных, а у 20% развивается желчекаменная болезнь.

Механизм образования пигментных камней связывают с повышенной активностью Р-глюкуронидазы вследствие инфицирования желчи. Фермент бактерий Р-глюкуронидаза раз­лагает билирубиндиглюкуронид, растворимый в воде, на плохо растворимый неконъюгированный билирубин. Последний выпадает в осадок и, со­единяясь с кальцием, превращается в билиру-бинат кальция. Причиной перенасыщения жел­чи неконъюгированным билирубином считают внутрисосудистый гемолиз, который может быть врожденным и приобретенным. Играют роль и изменения рН, уровня кальция в желчи, избы­точная продукция органической матрицы (гли-копротеид).

Глава 17 / ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ