Вторичный гиперпролактинемический гипогонадизм

1. При поражении периферических эндокринных желез:

а) первичный гипотиреоз;

б) опухоли, продуцирующие эстрогены;

в) синдром Штейна—Левенталя (склерокистоз яичников);

г) врожденная дисфункция коры надпочечников.

2. Ятрогенные формы, обусловленные приемом медикамен­тов или введением внутриматочных контрацептивов.

3. Нейрогенные нарушения.

4. Печеночная и почечная недостаточность.

5. Внегипофизарные опухоли, продуцирующие пролактин.

Клиническая картина различается при первичной и вторичной формах гиперпролактинемии. В свою очередь первич­ная гиперпролактинемия может быть обусловлена функциональ­ными нарушениями или аденомами гипофиза. Основные симпто­мы гиперпролактинемии: галакторея, нарушения менструального цикла, бесплодие. Другие признаки этого заболевания: головные боли, депрессия, абдоминальные боли, явления гипотиреоза, на­рушение зрения (остроты, сужение его периферических и цвет­ных полей).

Галакторея — доминирующий симптом, но не всегда сопут­ствующий болезни. Чаще галакторея развивается на фоне посто­янного или транзиторного повышения уровня ПрЛ. Она может иметь место и при нормальном уровне ПрЛ на фоне различных эндокринопатий (гипо- и гипертиреоз, предменструальный и предменопаузальный синдромы и др.). Нередко галакторея наблю­дается при различных формах мастопатии. Наконец, встречается нормопролактинемическая галакторея у практически здоровых женщин. Выраженность галактореи различна: непостоянное вы­деление капель молока, постоянные капли секрета при надавли­вании, струйное выделение или обильные капли молока при несильном надавливании и спонтанное его выделение. Диагностируется галакторея пальпаторно, с помощью маммографии, дуктографии, УЗИ, термографии.

Нарушения менструального цикла проявляются нерегу­лярными менструациями нередко с момента менархе, гипоменструальным синдромом и, наконец, аменореей. По мере прогрессирования болезни развиваются гипоплазия половых органов, особенно яичников (отсюда гиперпролактинемический гипогонадизм), редко склерокистозное их увеличение, сухость в поло­вых органах с затруднением полового акта, снижение либидо, отсутствие оргазма. Нивелируются вторичные половые признаки (поредение волос или облысение в Ах, Р, уменьшение молочных желез) и появляется гипертрихоз.

Исходя из выраженности клинической картины можно выде­лить четыре группы женщин с гиперпролактинемией по внешне­му виду: внешне вполне здоровые; с избыточной массой тела и выраженным гипертрихозом; с ожирением, гипертрихозом и гипоталамическими стигмами.

Бесплодие в большинстве случаев имеет место при гиперпролактинемии. Другие симптомы (депрессия, головные боли, гипо­тиреоз, абдоминальные боли) встречаются реже.

Обычно гиперпролактинемия развивается у женщин в возрасте 20—45 лет, чаще после родов, абортов или сопровождается бес­плодием. При длительном течении болезни нередко формируют­ся аденомы гипофиза и на первый план выходят симптомы гиперкортицизма. Чем раньше выявляется заболевание, тем менее выраженны клинические симптомы и тем эффективнее лечение.

Клинические симптомы вторичных гиперпролактинемий определяются прежде всего признаками основ­ного заболевания. Чаще вторичная гиперпролактинемия разви­вается при гипотиреозе. Галакторея-аменорея при первичном гипотиреозе связывается с гиперпродукцией тиролиберина, под влиянием которого увеличивается выработка ТТГ и ПрЛ, а пос­ледний угнетает синтез гонадотропинов, что приводит к снижению уровня эстрогенов. Заболевание может возникать у де­вочек в препубертатном периоде, когда на фоне гипотиреоза раз­вивается преждевременное половое созревание с ациклически­ми маточными кровотечениями и галактореей (синдром Ван-Вика—Громбаха) или у женщин в послеродовом периоде, а также на фоне приема гормональных контрацептивов (синдром Ван-Вика—Россе—Геннеса). Продолжительное течение болезни и в этих ситуациях может привести к образованию пролактином. Основные симптомы такой вторичной гиперпролактинемии — гипотиреоз, галакторея, аменорея. Ятрогенная галакторея возникает вследствие нарушения гипоталамической регуляции секреции ПрЛ на фоне применения лекарственных средств. Чаще это заболевание развивается в тех случаях, когда ранее имели место гипоталамо-гипофизарные нарушения. Ят­рогенная гиперпролактинемия также характеризуется нарушением менструального цикла (гипоменструальный синдром, аменорея) и галактореей различной выраженности. Чаще ятрогенную форму болезни вызывают следующие фармакологичес­кие средства: гормональные контрацептивы, адренергические препараты (фентоламин, обзидан), верапамил и другие антаго­нисты кальция, психотропные средства — морфий, героин, ре­зерпин, галоперидол, церукал, реглан. ВМС также способствует появлению ятрогенной гиперпролактинемии. Вторичные гиперпролактинемии с галактореей развиваются при нарушениях стероидогенеза, приводящих как к избытку андрогенов и эстроге­нов, так и к снижению эстрогенов (синдром Штейна—Левенталя, эстрогенпродуцирующие опухоли, заболевания коры надпочеч­ников и др.). Гиперпролактинемия возникает и на фоне гипог­ликемии, в частности при инсулинотерапии сахарного диабета. Из соматических заболеваний, вызывающих гиперпролактинемию с галактореей, чаще отмечаются болезни печени и почек. Возможно, это связано с нарушением метаболизма ПрЛ, кото­рый происходит в этих органах, хотя не исключаются при этом и фармакологические эффекты, поскольку при почечной и пе­ченочной недостаточности обычно проводится интенсивная фармакотерапия.

Галакторея не всегда имеет место при гиперпролактинемии и в то же время нередко наблюдается у женщин при нормальном содержании ПрЛ. Нормопролактинемическая галакторея может быть у женщин с эндокринными нарушениями, при фиброзно-кистозной мастопатии, а также у практически здоровых женщин, обычно после беременности в течение 2—3 лет. В последнем слу­чае лечение обычно не требуется.

Диагностика и дифференциальная диагностика болезни проводится поэтапно: сбор анамнеза и жалобы, объек­тивное обследование и применение вспомогательных лабораторно-инструментальных методов. Первый и второй этапы основа­ны на клинических данных болезни. Обязательны проведение тестов функциональной диагностики, оценка состояния глазно­го дна и полей зрения. Гормональные методы исследования вклю­чают определение уровня гормонов и проведение гормональных проб. Определение уровня ПрЛ в крови является основным диаг­ностическим критерием. При заборе крови следует учитывать воз­можные колебания уровня ПрЛ в течение суток, фазы цикла, стрес­совые и других ситуации. Данные о содержании ПрЛ в сыворотке крови представлены в табл. 8.

Таблица 8. Показатели уровня пролактина в крови здоровых и больных женщин

Суточные колебания уровня ПрЛ характеризуются его макси­мальным значением с 24 ч до 8 ч. При патологической гиперпролактинемии, и особенно опухолевого генеза, суточные колеба­ния отсутствуют. При нормопролактинемической галакторее индивидуальные колебания уровня ПрЛ не выходят за пределы максимальных его значений в норме, но в среднем по группе име­ется повышенное содержание гормона.

Содержание гонадотропных (ФСГ, ЛГ) и соматотропного гормо­нов имеет тенденцию к снижению при гиперпролактинемии, осо­бенно при пролактиномах. Уровни ТТГ и АКТГ существенно не отличаются от нормы у больных гиперпролактинемией, за исключе­нием гиперпролактинемии при гипотиреозе, когда содержание ТТГ существенно повышено. При определении уровня в крови поло­вых стероидных гормонов отмечается значительное снижение эстрогенных соединений (в 1,5—3 раза). Фоновый низкий уровень гормонов щитовидной железы (T₃, T₄) наряду с повышенным содержанием ТТГ в крови позволяют диагностировать первичный гипотиреоз с галактореей, в то время как при других формах галактореи уровень этих гормонов не выходит за пределы нормальных колебаний. Продукция гормонов коры надпочечников при гипер­пролактинемии повышается. Ценность гормональных функцио­нальных проб в диагностике гиперпролактинемических состояний неоднозначна. Большее значение они имеют при дифференциаль­ной диагностике гиперпролактинемии различного генеза.

Проба с тиролиберином основана на введении препарата внут­ривенно в дозе 200—50 мкг с последующим определением уровня ПрЛ в сыворотке крови через каждые 15 мин в течение 1—2 ч. У здо­ровых женщин уровень ПрЛ повышается уже через 15 мин в 2 раза, при гиперпролактинемии функционального генеза — повышение незначительное, а при опухоли гипофиза уровень ПрЛ не меняется.

Пробы с прогестином и прогестероном, с эстрогенами прово­дятся и оцениваются по общепринятой методике.

Проба с парлоделом: уровень ПрЛ определяется натощак и через 2 ч после приема 5 мг парлодела. Снижение содержания ПрЛ почти в 2 раза после приема препарата отмечается у больных с функциональной гиперпролактинемией, а при опухолях гипофи­за оно не изменяется.

Проба сметоклопрамидом (церукалом) — антагонистом дофамина осуществляется путем введения 10 мг препарата внут­ривенно. У здоровых людей уровень ПрЛ через 1—2 ч повышается в 7—8 раз, при функциональной гиперпролактинемии — незначительно, а при пролактиномах — не изменяется.

Рентгенологически выявляются опухоли гипофиза (макропролактиномы): изменяются формы и увеличиваются размеры турец­кого седла, возникают двойные контуры его дна и стенок. Макропролактиномы более точно можно определить с помощью компьютерной томографии, а микропролактиномы — только ме­тодом магнитно-резонансной томографии.

При ЭЭГ и РЭГ исследованиях отмечаются снижение тонуса головного мозга, дисфункция подкорковых структур и наруше­ния мозгового кровотока.

Дифференциальная диагностика должна проводиться для ус­тановления первичных и вторичных форм гиперпролактинемии, функционального или органического генеза болезни. Оконча­тельная диагностика и выбор метода лечения должны осуществляться с участием акушера-гинеколога, эндокринолога, окулиста, нейрохирурга и других специалистов по необходимости.

Лечение проводится дифференцированно с учетом формы и генеза заболевания. Эффективность его существенно возросла с момента синтеза парлодела. В порядке исторической справки можно отметить, что ранее эту патологию лечили бромкамфорой, проводили циклическую терапию эстрогенами с прогесте­роном, гормонами щитовидной железы, гонадотропинами, кломифеном. Однако при всех перечисленных методах терапии эффект был кратковременным или вообще отсутствовал. Как пра­вило, наступали рецидивы и прогрессирование болезни. Хотя ал­калоиды спорыньи рекомендовались для подавления лактации еще в 1930-е годы, новая эра в лечении гиперпролактинемических состояний наступила в 1970-е, когда в клинической практике широко стали использовать полусинтетический алкалоид споры­ньи — бромкриптин (парлодел). В настоящее время используют для лечения гиперпролактинемии и другие средства (достинекс, бромергон, метерголин). Метерголин назначается в дозах от 4—8 до 12—24 мг/сут.

При функциональных формах первичной гиперпролактинемии парлодел в дозах 1 —4 таблетки (2,5—10 мг) снижает уровень ПрЛ до нормы и снимает галакторею уже через 2—3 месяца и ранее. Восстановление менструального двухфазного цикла и наступление бе­ременности отмечается у превалирующего большинства таких боль­ных. Различные осложнения (невынашивание, токсикозы, ВПР и др.) на фоне приема парлодела не выше, чем в среднем в популяции. Однако учитывая тератогенные эффекты парлодела, его приме­нение в 1-м триместре беременности не рекомендуется. Для удоб­ства диспансеризации и лечения всех больных с гиперпролактине-мическими состояниями разделяют на отдельные группы.

Первая группа — больные с бесплодием и функциональной гиперпролактинемией. Лечение начинается с 1/4—1/2 таблетки пар­лодела с увеличением дозы на 1/2 таблетки каждые 2—3 дня и до 2,5—5,0 мг/сут. Контроль за эффективностью терапии осуществ­ляется по уровню ПрЛ в крови, снижению или прекращению галактореи, тестам функциональной диагностики, оценке менструаль­ной и генеративной функции. Максимальная доза препарата может быть доведена до 7,5—10 мг с продолжительностью лечения до 8—10 месяцев. С наступлением беременности парлодел отменяется в течение 1-го триместра, а затем с учетом клинического состояния может быть назначен уже в меньших дозах. Ко второй группе отно­сятся больные с микропролактиномами и бесплодием. Терапия парлоделом проводится по тому же принципу в течение года в боль­ших дозах (до 12,5—15 мг/сут). Третью группу составляют больные с макропролактиномами. Им проводится оперативное лечение (удаление опухоли) или дистанционное облучение рентгеном, телегамматерапия. Терапия парлоделом назначается до и после опе­рации с индивидуальным подбором дозы. В четвертую группу вхо­дят все больные с вторичными формами гиперпролактинемии. У них проводится лечение основного заболевания, которое допол­няется парлоделом по 2,5—5,0 мг/сут курсами с учетом клиничес­ких симптомов. При гиперпролактинемии с синдромом галактореи на фоне первичного гипотиреоза используются также тиреоидные гормоны (тиреокомп, тиреоидин и др.).

При ятрогенной гиперпролактинемии отменяются лекарствен­ные препараты и другие вредные факторы, индуцировавшие ги-перпролактинемию.

Нормопролактинемическая галакторея специального лечения не требует, проходит спонтанно. Возможно применение бромкамфоры, витамина В₆ (пиридоксина по 200 мг/сут).

Противопоказания к применению парлодела: хронические за­болевания желудочно-кишечного тракта, сочетанные нейроэндокринные заболевания.

Побочные эффекты при приеме парлодела: диспептические расстройства (тошнота, рвота, метеоризм), снижение АД, голо­вокружения. Они возникают в первые дни приема препарата, а за­тем исчезают, при необходимости доза препарата снижается.

По показаниям проводится дополнительное лечение по типу циклической гормональной терапии, а также терапия различных сопутствующих соматических заболеваний.