Методы формирования ядра изохинолина

Большинство изохинолинов синтезировано по одному из трёх главных методов построения кольца [14, 34].

1.1.1 Реакция Бишлера–Напиральского

Наиболее часто используемый метод синтеза изохинолинов носит название реакцииБишлера-Напиральского. Схема синтеза заключается в циклизации b-фенилэтиламидов под действием кислотного катализатора, в качестве которого используют фосфорный ангидрид с хлорокисью фосфора или полифосфорную кислоту. Эта реакция получения изохинолинов носит общий характер [9]. Обычно образующийся дигидроизохинолин превращают в изохинолин каталитическим дегидрированием – нагреванием в присутствии платинового катализатора.

Схема 1

Циклизация по Бишлеру-Напиральскому, как и стадия циклизации в синтезе Скраупа, является ароматическим электрофильным замещением, в котором электрофилом является атом углерода протонированной карбонильной группы. Этим определяется характер влияния заместителя, находящегося в бензольном кольце, на скорость реакции, ее направление и выход целевого продукта. При взаимодействии мета-хлоранилина с глицерином в присутствии серной кислоты и мета-нитробензолсульфокислоты в качестве окислителя образуется примерно одинаковое количество 5-хлор- и 7-хлорхинолинов. В то же время, конденсация по Бишлеру-Напиральскому β-мета-метоксифенилацетамида приводит исключительно к 6-метоксипроизводному (выход 50%), 8-метоксипроизводное не образуется.

Схема 2

Протеканию циклизации по Бишлеру-Напиральскому не препятствует и введение в бензольное кольцо электроноакцепторной нитрогруппы, правда выход продукта циклизации при этом заметно снижается (< 10%). Следует отметить, что и не содержащий заместителя в бензольном кольце β-фенилацетамид циклизуется в соответствующее дигидропроизводное с выходом всего 23%. Низкий выход производных изохинолина компенсируется доступностью исходных соединений [10].

Механизм превращения ацилпроизводных β-фенилэтиламинов в дигидроизохинолины представлен на примере циклоконденсации соединения 1 [11].

Схема 3

Лучше всего идёт реакция, если ароматическое кольцо активизировано, и наоборот, низкий выход 7-нитро-3,4-дигидроизохинолина наглядно иллюстрирует отрицательное влияние дезактивирующих групп. Фенилэтиламины, замещённые в мета-положении, образуют только 6-изомеры изохинолинов, так как замыкание цикла идёт в пара-, а не в орто-положение по отношению к активирующей группе.

Модификация Пикте–Гамса. Если исходить из потенциально ненасыщенных фенилэтиламинов, то по методу Бишлера–Напиральского можно непосредственно получать ароматические изохинолины. С этой целью β-метокси- или β-окси-β-фенилэтиламиды нагревают с обычно применяемыми конденсирующими агентами. Надо думать, что при этом сначала отщепляется метанол (или вода), а затем происходит циклизация образовавшегося ненасыщенного амида в изохинолин [4, 12].

Схема 4

Пример изохинолинового синтеза

Схема 5

1.1.2 Реакция Пикте–Шпенглера

Большое значение в синтезе алкалоидов, являющихся производными изохинолина, имеет методПикте-Шпенглера, в котором в циклизацию вводят не ацетамидные производные, как в методе Бишлера-Напиральского, а имины, образующиеся при взаимодействии альдегидов с β-фенилэтиламинами в кислой среде [16, 12]. Синтез тетрагидроизохинолинов по методу Пикте–Шпенглера можно рассматривать как частный случай реакции Манниха. Процесс протекает в равной степени хорошо как с первичными, так и с вторичными аминами. В соответствии с условиями реакции первоначально образуется имин (в случае вторичного амина – енамин), который далее под влиянием кислоты протонируется, и возникающее положительно заряженное промежуточное соединение подвергается внутримолекулярному электрофильному замещению. Механизм этого процесса весьма сходен с механизмом реакции Бишлера–Напиральского, за исключением того, что конденсирующий агент не регенерируется на последней стадии. Благодаря такому сходству влияние заместителей в ароматическом кольце на скорость и направление циклизации в обоих случаях аналогично [13]. При протонировании атома азота образуется иммониевое соединение – сравнительно слабый электрофил, для успешной циклизации которого необходимо присутствие мощных активирующих группировок в ароматическом кольце. Влияние метоксигруппы оказывается достаточным только в том случае, если она находится в пара-положении к месту, по которому происходит замыкание; при наличии этой группы в других положениях кольца циклизация не идёт. В том случае, когда в бензольном кольце присутствуют активирующие заместители, реакция циклизации происходит в очень мягких, иногда даже в физиологических условиях (рН среды, температура, концентрации реагентов), и приводит к гидрированным производным изохинолина с высоким выходом [14, 7].Это напомнило о высказанных ранее предположениях о биогенезе тетрагидроизохинолиновых алкалоидов, согласно которым лабораторные синтезы по методу Пикте–Шпенглера воспроизводят условия биосинтеза алкалоидов в клетках растений. Однако впоследствии такая точка зрения не подтвердилась: теперь стало известно, что в природных условиях биосинтез изохинолиновых алкалоидов катализируется ферментами и осуществляется по более сложной схеме, чем это предполагалось ранее.

Схема 6

Таким образом, направление этой реакции замыкания гетероцикла совпадает с направлением синтеза Бишлера–Напиральского: она осуществляется благодаря электрофильной атаке по пара-, а не орто-положению к активирующей групперовке.

Два этих метода (1.1.1) и (1.1.2) основаны на конденсации фенилэтиламина с альдегидом или кислотой с последующей циклизацией в присутствии кислот. По такой общей схеме можно получать ди- и тетрагидроизохинолины. И те и другие легко дегидрируются до ароматических соединений. Из мета-замещённых фениламинов этими двумя методами можно синтезировать изохинолины с заместителями только в положении 6. Кроме того, они позволяют синтезировать изохинолины, замещённые любыми алкильными и арильными группами по положению 1. Но если у бензольного кольца исходного фенилэтиламина имеются электроноакцепторные группировки, то оба эти метода непригодны для синтеза изохинолинов [15].