Глава 2. Методы синтеза производных изохинолина

Синтез изохинолинов, спиросочленённых по положению 4 с карбо- или гетероциклами

Среди всего многообразия гетероциклов можно выделить ряд таких, для которых вероятность обнаружения полезных биологических свойств столь высока, что позволяет даже говорить о фармакофорности их гетероциклических ядер [23]. В качестве примера можно упомянуть об интенсивно развивающейся химии 4-спиропиперидинов. То же самое можно сказать и о спироизохинолинах, химии которых посвящено более 600 оригинальных работ, причём во многих из них рассматриваются также те или иные аспекты биологического действия этих соединений [13].

Существует два известных метода синтеза 4-спироизохинолинов. Первый состоит в формировании изохинолинового фрагмента путём внутримолекулярной циклизации соединения, представляющего собой соответствующим образом функционализированный арилзамещённый карбо(гетеро)цикл. Второй подход предполагает использование изохинолиновых интермедиатов, в которых созданы предпосылки для сочленения по положению 4 с карбо(гетеро)циклом.

Для синтеза широко используются обычные пути построения изохинолиновой системы [13, 24]. Так, один из ключевых методов основан на конденсации в условиях реакции Пикте-Шпенглера β-арилэтиламинов с формалином. Исходные амины получают взаимодействием соответствующих арилацетонитрилов с α,ω-дигалогенидами и дальнейшим восстановлением нитрильной группы до аминной стандартными способами. Например, взаимодействием 3,4-диметоксифенилацетонитрила с 1,4-дибромбутаном, 1,5-дибромпентаном или бис-2-хлорэтиловым эфиром в толуоле при использовании NaNH₂ в качестве основания были получены соответствующие циклоалкилированные нитрилы, которые подвергались гидридному восстановлению алюмогидридом лития либо каталитическому гидрированию в амины 1. Дальнейшая конденсация последних с формалином через основания Шиффа по Пикте-Шпенглеру привела к тетерагидро-4-спироизохинолинам 2 (Х=связь, -СН₂-, -СН(ОН)-) с высокими выходами [1, 25].

Схема 12

Широко используется в синтезе 4-спироизохинолинов ещё один классический способ построения системы изохинолина – реакция Бишлера-Напиральсткого. При этом N-ацилированые арил(аминометил)(карбо)- или гетероциклы 3 подвергают катализируемой кислотными катализирующими агентами (РОCl₃, H₃PO₄, ПФК и др.) циклизации в соответствующие 2,3-дигидро-4-спироизихинолины 4. Этим способом получены производные спиро[изохинолин-4,1´-циклопентан]а 4 (Х=связь) [25, 26], спиро-[изохинолин-4,1´-циклогексан]а 4 (Х=-СН₂-) [35], спиро[изохинолин-4,4´-пиперидин]а 4 (Х=-NМе-) [26, 33].

Схема13

Характер заместителя R₃ в соединениях 2 определяется строением исходного амида и может варьироваться в широких пределах. Выходы целевых спиранов 2 при этом колеблются в широком диапазоне от 30 до 80%.

Использование реакции Бишлера-Напиральского позволяет варьировать заместитель R₃ в положении 1 изохинолинового цикла в широких пределах, ограниченных по сути, только доступностью (галоген)ангидридов соответствующих карбоновых кислот, что выгодно отличает этот способ от синтеза 4-спироизохинолонов по Пикте-Шпенглеру, который применяется лишь для получения 1-незамещнных тетрагидро-4-спироизохинолинов. Особые требования предъявляются к электронодонорности ароматического ядра в исходных β-фенетиламинах. Не случайно большинство синтезированных этими методами 4-спироизохинолинов содержит в положении 6 и, дополнительно, 7 электронодонорные заместители (R¹, R²=OH,OAlk; R¹,R²= -O(CH₂)₂O-). Использование Ar-незамещённых β-фенетиламинов возможно, но выходы при этом ниже.

Кислотно-катализируемая циклоконденсация 1-фенилциклоалкан-карбоксамидов с параформальдегидом демонстрирует расширение возможностей реакции Пикте-Шпенглера для получения спиро[изохинолин-4,1´-циклоалкан]-3-онов 4 (n=1,2; R=аминоалкил).

Схема 14

Как вариант синтеза по Пикте-Шпенглеру можно рассматривать циклоконденсацию тиоамидов 9 (Х=СSNH₂) c (гетеро)ароматическими альдегидами под действием Р₂О₅ в полифосфорной кислоте, приводящую к спиро[изохинолин-4,4´-пиперидин]-3-тионам 10 (Z=S; R¹=R²=H, OMe; R³=H, Me; R⁴=y, Ar, 4-пиридил) [22, 31]. В тех же условиях возможна циклизация нитрилов (Х=CN), приводящая к спиро[изохинолин-4,4´-пиперидин]-3-онам № (Z=O).

Схема 15

Гомофталевая кислота и её производные широко используются в синтезе изохинолинов, как и её циклоалкилированные аналоги. Так, при обработке 1-(2-цианофенил)циклоалканкарбонитрилов 90% серной кислотой были получены спиро[изохинолин 4,1´-циклобутан]-, спиро[изохинолин 4,1´-циклопентан]-, спиро[изохинолин 4,1´-циклогексан]-1,3-дионы 6 (n=1-3) [32, 26].

Схема 16