Прогноз активности целевых соединений с использованием компьютерной программы PASS

Разработка нового соединения связана с высоким риском получения отрицательного результата из-за возможного выявления побочных фармакологических эффектов, токсичности и т.п. Предсказание основного и побочных эффектов на ранней стадии исследований позволяет значительно снизить издержки и риск проведения исследований.

Для предварительной оценки спектра биологической активности прогнозируемых соединений на основе структурных формул была использована компьютерная система РАSS (Prediction of Activity Spectra for Substance), которая предоставляет возможность оценивать фармакологические эффекты, механизмы действия и специфическую токсичность вещества [18].

Система PASS отличается от аналогичных разработок: расширенным списком прогнозируемых видов биологической активности; вводом химической информации в виде привычной для химика структурной формулы; автоматическим кодированием химической структуры фрагментарными кодами суперпозиции подструктур ФКСП, новыми, существенно более устойчивыми, алгоритмами установления зависимости "структура - активность" [5, 36].

Прогноз осуществляется путем "сравнения" структуры предполагаемого химического соединения с базой данных, имеющейся в пакете самой программы.

Совместное применение логико-структурного подхода к формированию структур компьютерным прогнозом программы PASS обеспечивает более высокую точность и достоверность предварительных данных [33].

Программа PASS имеет большое значение на начальном этапе молекулярного конструирования БАС, поскольку позволяет оценить целесообразность синтеза целевых соединений с точки зрения их возможной фармакологической активности [2].

Анализ вероятности проявления кардиотропной активности показал, что все исследуемые соединения, предположительно обладают достаточно высокой кардиотропной активностью за исключением вещества S4. Это предположение хорошо согласовывается со структурой данного соединения, содержащего в отличие от других синтезированных соединений N–амидный фрагмент.

Компьютерный прогноз вещества S3 показывает высокую вероятность проявления как кардиотропной, так и антиангинальной и антигипоксической активностей. Этот факт позволяет предположить наличие позитивных кардиотонических свойств.

Вазодилатирующее центральное и периферическое действие, а также ионотропная активность с высокой долей вероятности прогнозируются для всех гипотетических соединений, кроме S4. Этот факт можно объяснить наличием изохинолинового гетероцикла, а также двух метоксигрупп в положениях 6 и 7, что является объединяющим признаком с родоначальником миотропных спазмолитиков папаверином.

Наиболее ожидаемые проявления видов активности для синтезированных соединений, полученных с помощью анализа в программе PASS, представлены в табл. 1.

Таблица 1 - Потенциальная активность синтезированных соединений на основании прогноза PASS

Глава 4. Получение новых производных изохинолона–3

На основе логико-стуктурного анализа можно предложить синтез 7 соединений N-арилзамещённых изохинолона-3 общей структурой, изображённой на рис. 9 (Рис. №10).

Рис. 9 - Общая структурная формула новых производных изохинолона-3

Рис. 10 -Схема структурных формул производных изохинолона-3

Из многочисленных методов получения производных изохинолина был выбран метод двухэтапного синтеза целевых соединений путём получения 6,7-диметокси-1-фенилизохроманона-3 с дальнейшим замещением гетероциклического атома кислорода на азот.

Получение изохроманона осуществлялось путём взаимодействия эквимолярных количеств гомовератровой кислоты и соответствующего ароматического альдегида в среде уксусного ангидрида с использованием концентрированной серной кислоты. Серная кислота применяется как дегидратирующее средство и для создания протонной реакционной среды, так как реакция протекает в условиях кислотного катализа.

В случае получения 1-фенилнезамещённых изохромонов-3 в формировании гетероциклической системы в качестве альдегидного компонента реакции следует использовать формальдегид.

Получение целевых соединений осуществлялось взаимодействием изохроманонов-3 с соответствующими аминами, содержащими первичную ароматическую аминогруппу. Замена гетероатома кислорода на азот осуществлялась путём кипячения эквимолярных количеств исходных соединений в среде ледяной уксусной кислоты.

Выход продуктов реакции варьировал от 65 до 80%.

Получение 5-бром-N-[1-(3,4-диметил-фенил)-6,7-диметокси-3-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-2-гидрокси-бензамида (S4) проводилось с использованием гидразида 5-бром-2-гидроксибензойной кислоты. Реакция протекала в среде ледяной уксусной кислоты с практически количественным выходом.

Методика: к раствору 0,1 м гомовератровой кислоты и 0,1 м соответствующего ароматического альдегида (в случае получения соединений, не содержащих заместителей в положении 1, использовали формальдегид) в 50 мл уксусного ангидрида при перемешивании и охлаждении приливали 5-10 капель концентрированной серной кислоты. Спустя сутки разбавляли 50 мл этилацетата и выливали в 200 мл холодной воды. Образовавшиеся на границе фаз кристаллы отфильтровывали и перекристаллизовывали из этилацетата (Рис. 11).

Рис. 11. Схема 1-ой стадии реакции получения производных

изохинолона-3

При кипячении изохроманонов-3 с гидразидами кислот в уксусной кислоте происходит рециклизация (Рис. 12):

Рис. 12. Схема 2-ой стадии реакции получения производных

изохинолона-3

4.1. Качественный анализ 4-[1-(4-этоксифенил)-6,7-диметокси-3-оксо-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-бензойной кислоты

С целью идентификации исследуемого вещества были использованы методы ИК- и УФ-спектроскопии, а также метод ЯМР-Н¹.