Рекция Померанца-Фрича

Синтез Померанца-Фрича обычно проводят в две стадии. На первой происходит образование альдимина в результате конденсации бензальдегида с аминоацеталем. На второй стадии альдимин циклизуется под действием сильных кислот. С циклизацией конкурирует процесс гидролиза имина, что приводит к снижению выхода продукта циклизации [9].Если реакцию проводить в мягких условиях, то альдимин получается с высоким выходом. На второй стадии альдимин циклизуется под действием сильных кислот. Последняя стадия синтеза – это обычная реакция, катализируемая кислотами: кислота в первую очередь вызывает отщепление одной молекулы этанола с образованием частицы, способной атаковать кольцо в качестве электрофила; процесс завершается отщеплением второй молекулы этанола.

Схема 7

Электрофильный характер циклизации объясняет тот факт, что присутствие электронодонорных заместителей у ароматического кольца бензальдегида благоприятным образом сказывается на результатах синтеза, а наличие электроноакцепторных дезактивирующих групп у бензальдегида наименее благоприятствует циклизации. Когда активирующие группы занимают мета-положение по отношению к альдегидной группе, они способствуют реакции в большей степени, чем в остальных положениях кольца. мета-Ориентация этих групп содействует мезомерной подаче электронов к местуэлектрофильной атаки, при этом активируются как орто-, так и пара-положения, по которым возможна циклизация. Таким образом, атака электрофильного иона карбония может быть направлена по одному из этих положений. Фактически замыкание кольца всегда идёт по пара-положению к активирующей группе с образованием изохинолинов, замещённых по С₇-атому. Вероятно, такое предпочтение для атаки по пара-положению вызвано тем, что замыкание по орто-положению затруднено по стерическим причинам [16].

Этот способ удачно дополняет два рассмотренных ранее метода синтеза изохинолинов, поскольку при его применении образуются замещённые изохинолины, которые не удаётся синтезировать другими путями. При замене ароматических альдегидов кетонами процесс протекает менее гладко. Ниже представлена схема, устраняющая этот недостаток:

Схема 8

Изохинолины, замещённые по С₁-атому, трудно синтезировать по методу Померанца-Фрича. Первая стадия синтеза – образование кетамина из аминоацеталя и кетона идёт далеко не так гладко, как аналогичная реакция с бензальдегидом. Чтобы устранить это затруднение, предложен другой способ проведения синтеза: замещенный бензиламин конденсируют с полуацеталем глиоксаля; образовавшийся имин циклизуют обычным способом [17].

Схема 9