Классификация моногенных молекулярных болезней (энзимопатии).

• Болезни обмена аминокислот (фенилкетонурия, гомоцистинурия)

• Болезни обмена углеводов (сахарный диабет, мукополисахаридозы)

• Болезни обмена жиров (семейная гиперхолестеринемия)

• Болезни пуринового и пиримидинового обмена (подагра, с. Леша-Найхана)

• Болезни соединительной ткани (с. Марфана)

• Болезни обмена ионов и минералов (муковисцидоз, гиперхроматоз)

• Болезни обмена стероидов (адреногенитальный синдром)

• Болезни обмена белков (миодистрофии, гемоглобинопатии: серповидно- клеточная анемия, талассемия)

Фенилкетонурия (фенилпировиноградная олигофрения, болезнь Фелинга).Популяционная частота 1:10000. Генный деффект приводит к дефициту фермента фенилаланингидроксилазы и препятствует превращению фенилаланина в тирозин (ген локализован в длинном плече 12-й хромосомы). Концентрация фенилаланина в крови повышается, и он включается в побочный метаболический цикл (трансаминирование), превращаясь в токсичные для развивающейся нервной системы ребенка фенилпировиноградную, фенилуксусную кислоты и др. фенилкетоновые производные. Главным следствием токсического воздействия является умственная отсталость (в 65% - глубокая). Фенилпировиноградная кислота выделяется с мочой, придавая ей особый «мышиный» запах. Дефицит тирозина сказывается на образовании пигмента меланина, в меньшей степени страдает обмен тиреоидных гормонов и катехоламинов. В связи с этим у больных с ФКУ кожа депигментирована, обладает повышенной чувствительностью к ультрафиолету, часто развиваются экземы и дерматиты, волосы светлые и светлый цвет радужной оболочки глаза. Характерна специфическая поза: локтевые, тазобедренные и коленные суставы слегка согнуты, туловище наклонено вперед. Начало диетолечения в первые недели жизни и на протяжении 10-12 лет позволяет в 90% случаев предупредить развитие умственной отсталости.

Болезни накопления, связанные с нарушением липидного обмена– внутриклеточные липидозы, при которых наблюдается поражение клеток мозга и вторично в патологический процесс вовлекаются проводящие пути (лейкодистрофии, болезнь Тея-Сакса, Нимана-Пика). Для данной группы заболеваний характерно прогрессирующее снижение зрения, развитие деменции (слабоумия) в сочетании со спастическими параличами.

Лейкодистрофии (болезни липидного обмена),характеризующиеся прогрессирующим распадом белого вещества вследствие нарушения метаболизма липидов, участвующих в синтезе и обмене миелина (болезнь Краббе). Характеризуется нарастающими пирамидными, мозжечковыми расстройствами, снижением зрения и слуха, эпилептическими припадками.

Болезнь Тея-Сакса (ранняя детская идиотия амовратическая) -аутосомно-рецессивное заболевание, частота встречаемости 1:25000, ген картирован на хромосоме 15. Мутация в гене, ответственного за синтез фермента гексозоаминидазы А, принимающего участие в метаболизме ганглиозидов. В возрасте около полугода возникает регресс в психическом и физическом развитии. Ребенок теряет зрение, слух, способность глотать, появляются судороги. Характерным симптомом является наличие красного пятна на сетчатке напротив зрачка (симптом «вишнёвой косточки»). Постепенно мышцы атрофируются и наступает паралич, продолжительность жизни до 4 лет.

Галактоземия (нарушение углеводного обмена).Тип наследования – аутосомно-рецессивный. Частота в популяции 1:50000. Ген локализован в хромосоме 9. Дефект ферментов, участвующих в метаболизме галактозы, приводит к развитию гипогликемии, ацидоза, гипокалиемии. Наблюдается выраженное токсическое действие на печень, хрусталик глаза (катаракта). В тяжелых случаях первые симптомы появляются после первого вскармливания: рвота, желтуха, увеличение печени и селезенки, асцит, судороги, нарушение сосания, глотания, мышечная гипотония. Характерна задержка психического развития и умственная отсталость. Коррекция симптомов болезни возможна при исключении молока и молочных продуктов.

Синдром Марфана (болезнь соединительной ткани).Аутосомно-доминантный тип наследования: мутация в гене фибриллина (15 хромосома). Характерно: нарушения мышечно-скелетной системы (арахнодактилия, высокий рост, деформация позвоночника, ненормальная подвижность суставов), вывих хрусталика, сердечно-сосудистые изменения (аневризма аорты, пролапсы клапанов), эктазия твердой мозговой оболочки.

Мукополисахаридозы – группа болезней, вызванных аномалиями обмена мукополисахаридов и проявляющихся различными дефектами костной, хрящевой и соединительной тканей. Это лизосомные болезни накопления, возникающие при недостаточности лизосомных ферментов обмена гликозаминогликанов, при которых отмечаются сочетанные поражения нервной системы, опорно-двигательного аппарата, внутренних органов и глаз. Тип наследования – аутосомно-рецессивный и рецессивный Х–сцепленный. Выделено 9 патогенетически различных заболеваний, но все они - результат нарушения обмена кислых мукополисахаридов, играющих важную роль в функционировании соединительной ткани. Гаргоилический дисморфизм – крайняя степень проявления мукополисахаридозов, характеризующаяся карликовостью, контрактуры суставов, кифоскалиоз, массивный череп, короткая шея, грубыми чертами лица, нависающим лбом, большим языком, гипертелоризмом, деформацией ушных раковин.

Муковисцидоз – наследственное заболевание с распространенным поражением экзокринных желез, кистозным перерождением поджелудочной железы, желез кишечника и дыхательных путей из-за закупорки их выводных протоков вязким секретом. Мутация в гене хромосомы 7, ответственного за синтез белка - муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости, обеспечивающего функцию хлоридного канала. Тип наследования – аутосомно-рецессивный. Нарушение синтеза белка – муковисцидозного трансмембранного регулятора проводимости приводит к избыточному выведению хлоридов и гиперсекреции густой слизи в клетках экзокринной части поджелудочной железы, эпителии бронхов, слизистой оболочки ЖКТ.Выделяют 4 формы заболевания:1)Мекониевый илеусноворожденных – избыточное заполнение кишечника густым меконием к моменту рождения (1%); 2) Кишечная форма– недостаточность панкреатических ферментов, обильный зловонный стул, отставание в развитии (5-10%); 3) Бронхолегочная форма– вязкий секрет приводит к обструктивному синдрому и присоединению вторичной инфекции (15-20%); 4) Смешанная форма(65-75%).

Синдром адреногенитальный – врожденное патологическое состояние, обусловленное дисфункцией коры надпочечников с чрезмерной секрецией андрогенов и проявляющееся признаками вирилизации. Тип наследования – аутосомно-рецессивный. Частота в популяции 1:8000-10000. В патогенезе имеет место недостаточность фермента 21-гидроксилазы – 95% случаев. Известны два классических варианта этой болезни – сольтеряющая и простая верильная формы.

Сольтеряющая форма адреногенитального синдрома– полный дефицит фермента, с нарушением солевого обмена (дефицит минералокортикоидов). У новорожденного появляется срыгивание, рвота, симптомы недостаточности периферического кровообращения, сонливость, потеря массы тела, обезвоживание.

Простая вирильная форма –ускоренное соматическое развитие, повышение экскреции гормонов коры надпочечников. У девочек при нормальном кариотипе мускулинизация различной выраженности. Вирильная форма проявляется избытком андрогенов: у девочек – врожденные изменения гениталий, пенисообразный клитор, мошонкообразные половые губы, мышечная масса по мужскому типу, грубый голос. У мальчиков – макрогенитосомия, преждевременное половое созревание (к 5-7 годам).

Неклассические и поздние формы заболевания клинически проявляются только в подростковом возрасте. Поздняя диагностика, а также несвоевременное и некорректное лечение приводят к тяжелым последствиям: гибели ребенка от сольтеряющих кризов, ошибкам в выборе половой принадлежности при выраженной вирилизации гениталий у девочки, нарушениям роста и полового созревания, а также к бесплодию.

Болезнь Вильсона-Коновалова(гепатоцеребральная дистрофия) обусловлена генной мутацией, тормозящей синтез белка церуллоплазмина, обеспечивающего транспорт меди в организме. Тип наследования — аутосомно-рецессивный. Популяционная частота не установлена. Соединения меди играют большую роль в реакциях окисления. При недостатке церуллоплазмина повышается концентрация меди в крови и происходит отложение ее в тканях печени и мозга, вызывающее их дегенерацию. Поражения ЦНС сопровождаются снижением интеллекта, изменением поведения, дрожанием рук, нарушением глотания, повы­шением тонуса мышц. Диагностика основана на биохимическом определении количества церуллоплазмина в сыворотке крови.

Врожденный гипотиреоз – это совокупность наследственной и ненаследственной патологии: агенезия щитовидной железы, эктопия щитовидной железы, дисгормоногенез, аутоиммунные процессы. Основные клинические проявления: умственная отсталость, резкое отставание в росте, отечность кожных покровов, при дисгормоногенезе – развитие зоба. В России средняя частота встречаемости врожденного гипертиреоза составляет 1:3236 новорожденных.

При рождении у новорожденного большая масса тела, отечное лицо, губы и веки, полуоткрытый рот с широким распластанным языком, локализованные отеки в виде плотных «подушечек» в надключичных ямках, на тыльных поверхностях кистей и стоп, признаки незрелости при доношенной по сроку беременности, низкий грубый голос при плаче, поздние отхождение мекония.

У детей с положительным просеивающим тестом заместительную терапию нужно начинать еще до окончательного подтверждения диагноза, что обеспечивает высокие адаптационные возможности и благоприятно влияет на физическое и психическое развитие ребенка. Эффективность терапии достаточно высокая, но лечение, начатое после 2 месяца жизни неэффективно, хотя к этому возрасту заболевание клинически проявляется только у 4 % больных.

Миодистрофия Дюшена - тяжелое наследственное заболевание с повышенной активностью в плазме крови ряда мышечных ферментов, особенно креатинкиназы. Встречается с частотой 1:3500 новорожденных мальчиков. Наследование сцеплено с полом, рецессивное. Дети с дистрофией Дюшена начинают поздно ходить, походка изменена. Характерны атрофия мышц, атрофический процесс в сердечной мышце, нарушение моторики кишечника, изменение в костной системе, снижение интеллекта. Продолжительность жизни 20-30 лет.

Серповидно-клеточная анемия является наиболее известной формой аномальных гемоглобинозов,при которой в 6-м положении цепи ДНК (ген нормального гемоглобина) глутаминовая кислота замещена валином (HbS). Эта замена обусловливает пониженную растворимость гемоглобина, и у гомозигот эритроциты приобретают серповидную форму. Гетерозиготные носители HbS в обычных условиях клинически здоровы. У гомозигот с раннего возраста развивается характерная картина хронической гипоксии и анемии, обусловленная слабой способностью HbS переносить кислород и преждевременным гемолизом, и распадом эритроцитов.

Талассемииобусловлены мутациями глобиновых генов, расположенных в 16 хромосоме, приводящих к уменьшенному содержанию его или полному отсутствию. Причиной а-талассемий служат полные делеции НЬА-генов. Таких генов четыре, и от количества делециий генов зависит тяжесть заболевания. При выраженных талассемиях наблюдается гемолитическая анемия. У гетерозиготных носителей гена выраженные признаки анемии обычно не выявляются.

Мультифакториальные заболевания (МФЗ) – заболевания, обусловленные совместным действием генетических (наследственных) и негенетических (ненаследственных) причин, на основе которых формируется наследственная предрасположенность. МФЗ называют болезнями с наследственной предрасположенностью. Патогенетический механизм МФЗ запускается несколькими способами: либо одной причиной, либо комбинацией из нескольких причин, которые могут быть чисто генетическими (один или несколько генов), средовыми (химические аллергены), поведенческими (пристрастие к определенной пище) и социальными и/или психологические (влияние родителей, школы). Примерами МФЗ являются: артериальная гипертензия, атеросклероз, бронхиальная астма, сахарный диабет, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки и многие другие.