Болезни импринтинга

Некоторые гены несут, передаваемые по наследству, несут специфический «отпечаток» пола родителей. Это означает, что некоторые отцовские и материнские гены имеют различающиеся эффекты, т.е. проявляются у потомков по-разному. Это явление называется геномный импринтинг, или хромосомная память. Термин впервые предложил в 1960 г. Х. Кроуз из колумбийского университета США для описания селективной элиминации отцовских хромосом у насекомых. В начале 80-х годов XX в. началось изучение геномного импринтинга у млекопитающих после опытов на мышах, произведенных Дж. МакГратом, Д. Солтером и М. Сурани. В своих экспериментах они показали, что наследование хромосомных наборов только от одного из родителей приведет к нарушению процесса развития. Оказалось, что отцовский генетический вклад важен для развития плаценты, а материнский вклад необходим для развития тела эмбриона. Примером импринтинга целого генома у человека является истинный пузырный занос, возникающий при оплодотворении яйцеклетки, лишенной материнских хромосом, двумя сперматозоидами. В раннем эмбриогенезе таких зигот ткани собственно эмбриона не формируются, однако бурно разрастается трофобласт. В случае двойного набора материнских хромосом развивается тератома – эмбриональная опухоль.

Геномный импринтинг является формой неменделевского эпигенетического наследования, которое характеризуется дифференциальной экспрессией гена в зависимости от его родительского происхождения – матери или отца. Известно уже около 60 импринтированных генов, многие из которых оказывают существенное влияние на рост и развитие плода. Основным эпигенетическим модификатором генома является метилирование цитозиновых оснований ДНК, определяющее взаимодействие между ДНК и белками, распознающими модифицированные основания, и регулирующее экспрессию генов через механизм компактизации—декомпактизации хроматина. Нарушения моноаллельной экспрессии генов приводят к развитию особого класса наследственных заболеваний человека — болезней геномного импринтинга, которых насчитывается уже более 30.

В последнее время интенсивно изучается эффект геномного импринтинга в связи с различной патологией у человека. Наиболее убедительные данные получены при синдромах Прадера-Вилли и Ангельмана, клинически проявляющихся по-разному, в своей основе имеющих сходные молекулярно-цитогенетические изменения.

Синдром Прадера – Вилли. Делеция длинного плеча 15 хромосомы (по отцовской хромосоме). Частота встречаемости 1:10000-20000. Основные клинические проявления: мышечная гипотония, гипогонадизм, ожирение, умственная отсталость, уменьшенные размеры кистей и стоп и множественные признаки дисморфогенеза (долихоцефалия, гипертелоризм, эпикант, миндалевидный разрез глазных щелей, высокое небо). Продолжительность жизни 25-30 лет.

Синдром Ангельмана.Делеция длинного плеча 15 хромосомы (по материнской хромосоме).Частота встречаемости 1:20000. Характерные клинические проявления: приступы неконтролируемого смеха, резкие судорожные движения рук, необычная походка, хлопанье в ладоши и специфическая гримаса, частое высовывание языка, редкие зубы, задержка умственного и моторного развития, нарастает тяжесть неврологической симптоматики. Продолжительность жизни 25-30.