Средства, влияющие на адренорецепторы.

Мотивация: Знание препаратов данной группы наиболее важно для кардиологической, пульмонологической, терапевтической, хирургической, акушерской практики, так как адренергические средства широко применяются для лечения острой сердечно-сосудистой недостаточности, гипертонической болезни, бронхиальной астмы, при аритмиях, нарушениях периферического кровообращения, угрозе прерывания беременности и др.

Адренергические лекарственные средства.

Первые нейроны симпатических нервов расположены в основном в боковых рогах грудного и поясничного отделов спинного мозга. Отростки этих нейронов заканчиваются в ганглиях, которые находятся вне органов. Аксоны постганглионарных нейронов разветвляются в виде тонкой сети волокон, осуществляя контакт с несколькими клетками. Таким образом, при возбуждении симпатического нерва активируются многие клетки органа, несмотря на то, что действие высвобожденного медиатора ограничивается синапсом.

Образование норадреналина (медиатора нейроэффекторных синпсов симпатической системы) происходит в везикулах (пузырьках) пузырьковых утолщений на пресинаптической мембране. В надпочечниках большая часть норадреналина превращается в адреналин.

Норадреналин, накапливаясь в визикулах, при возбуждении адренергического нерва высвобождается в синаптическую щель. Большая часть свободного норадреналина подвергается обратному нейрональному захвату и возвращается в везикулы. Катаболизм свободного норадреналина в адренергических окончаниях регулируется ферментом моноаминооксидазой (МАО) в митохондриях и в мембранах везикул (окислительное дезаминирование норадреналина). Небольшие количества медиатора подвергаются экстранейрональному захвату эффекторными клетками, при этом норадреналин метаболизируется с участием катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) и теряет свою активность.

Биологический эффект норадреналина и адреналина обусловлен возбуждением адренорецепторов. Однако, если норадреналин, действуя только на иннервируемые рецепторы, реализует нейротропные эффекты, то циркулирующий в крови адреналин возбуждает внесинаптические адренорецепторы, осуществляя гуморальные влияния.

Для адренорецепторов характерна разная чувствительность к химическим соединениям, и поэтому их делят на α (α1, α2) и β (β1, β2, β3). Как правило, при стимуляции α-адренорецепторов обычно наблюдается усиление функции эффекторного органа, а при возбуждении β-адренорецепторов – снижение. Таким образом, эффект раздражения симпатических нервов зависит от количественного соотношения в тканях α- и β-адренорецепторов.

Физиологическая роль пресинаптических α2-адренорецепторов заключается в их участии в системе отрицательной обратной связи, пресинаптические β2-адренорецепторы осуществляют положительную обратную связь.

Типы рецепторов, их локализация и эффекты, возникающие при их стимуляции.

α1-адренорецепторы находятся в сосудах кожи, почек, кишечника, сердца и др., в селезенке, радиальной мышце радужки. При их возбуждении происходит спазм сосудов, сокращение селезенки и радиальной мышцы радужки.

α2-адренорецепторы находятся на пресинаптической мембране синапсов симпатической нервной системы, в ЦНС. При их возбуждении снижается высвобождение норадреналина и угнетение сосудодвигательного центра.

β1-адренорецепторы расположены в миокарде, синусовом узле, атриовентрикулярном узле, печени и скелетных мышцах. При их возбуждении происходит увеличение силы сердечных сокращений, повышение возбудимости и проводимости, стимуляция гликогенолиза.

β2-адренорецепторы находятся в артериолах скелетных мышц, печени, коронарных сосудах и др., в бронхах, матке, жировой ткани, на пресинаптической мембране синапсов симпатической нервной системы. При их возбуждении происходит расслабление сосудов, снижается тонус бронхов и сокращение матки, усиливается липолиз, увеличивается выход норадреналина в синаптическую щель.

β1- и β2-адренорецепторы находятся в юкстагломерулярном аппарате почек. При их возбуждении повышается высвобождение ренина.

β3-адренорецепторы находятся в жировой ткани. При их возбуждении происходит усиление липолиза.

Основные направления фармакологического воздействия на адренергическую передачу нервного импульса заключаются в изменении процесса высвобождения норадреналина из пресинаптических окончаний и взаимодействии препарата с постсинаптическими адренорецепторами. Препараты, стимулирующие адренорецепторы, называют адреномиметиками, а угнетающие – адреноблокаторами (адренолитиками).

Классификация адренергических средств.

1 Средства, стимулирующие симпатическую нервную систему (адреномиметики)

1.1 Средства, стимулирующие α- и β-адренорецепторы:

- эпинефрин (адреналина гидрохлорид) (α1, α2, β1, β2, β3);

- норэпинефрин (норадреналина гидротартрат) (α1, α2, β1).

1.2 Средства, стимулирующие преимущественно α-адренорецепторы:

- фенилэфрина гидрохлорид (α1);

- мидодрин (α1);

- нафазолин (α2);

- ксилометазолин (α2).

1.3 Средства, стимулирующие преимущественно β-адренорецепторы:

- изопреналин (β1, β2);

- сальбутамол (β2);

- фенотерол (β2);

- тербуталин (β2);

- добутамин (β1).

1.4 Адреномиметики непрямого действия (симпатомиметики):

- эфедрина гидрохлорид.

2 Средства, снижающие активность симпатической нервной системы

2.1 Адреноблокаторы (адренолитики)

2.1.1 Средства, блокирующие α-адренорецепторы:

- фентоламин (α1, α2);

- тропафен (α1, α2);

- дигидроэрготоксин (α1, α2);

- празозин (α1);

- доксазозин (α1), тамсулозин (α1);

- теразозин (α1).

2.1.2 Средства, блокирующие β-адренорецепторы:

- пропранолол (β1, β2);

- окспренолол (β1, β2);

- метопролол (β1);

- талинолол (β1);

- атенолол (β1).

2.2 Симпатолитики

- гуанетидин;

- резерпин;

- орнид.

Фармакологическая характеристика адренергических средств.

Эпинефрин и норэпинефрин назначаются только инъекционно и действуют кратковременно, так как в организме происходит их метаболизм при участии КОМТ и МАО. Одним из важных эффектов эпинефрина является его действие на уровень артериального давления. Стимуляция β1-адренорецепторов сердца приводит к увеличению силы и частоты сердечных сокращений, повышению ударного и минутного объема сердца, увеличению систолического артериального давления; стимуляция β2-адренорецепторов артериол приводит к расширению сосудов, уменьшению ОПС, снижению диастолического давления; стимуляция α-адренорецепторов сосудов приводит к сужению сосудов, повышению ОПС. В результате чаще всего отмечается снижение ОПС, но среднее артериальное давление увеличивается из-за преобладающего роста систолического давления. Поэтому эпинефрин применяют при шоке и острой гипотонии различного генеза (за исключением ситуаций, обусловленных выраженной кровопотерей). Высокая эффективность эпинефрина при анафилактическом шоке и некоторых других аллергических реакциях немедленного типа обеспечивается не только повышением артериального давления, но и устранением бронхоспазма и антиаллергической активностью.

Прессорная реакция может вызвать кратковременную рефлекторную брадикардию, имеющую следующий механизм: повышение АД приводит к увеличению пульсового давления и усилению растяжения стенок крупных кровеносных сосудов, возбуждению баро- и механорецепторов синокаротидного синуса и дуги аорты, возбуждению центров блуждающих нервов в продолговатом мозге, активации парасимпатической иннервации сердца и снижению ЧСС (брадикардия). Выраженную брадикардию можно устранить введением атропина.

Свойственная эпинефрину одновременная стимуляция симпатического (прямое действие на β1-адренорецепторы сердца) и парасимпатического (рефлекторное возбуждение баро- и механорецепторов сосудов) отделов вегетативной нервной системы, нарушает нервную регуляцию функций сердца и способствует развитию аритмий. Риск развития аритмий увеличивается при внутривенном введении препарата.

Воздействуя на β₂-адренорецепторы тканей и печени, адреналин усиливает глюконеогенез и гликогенолиз, тормозит синтез гликогена в печени и скелетных мышцах, усиливает захват и утилизацию глюкозы тканями. Гликогенолитическое действие эпинефрина нашло свое применение в лечении гипогликемической комы, вызванной передозировкой противодиабетических препаратов.

Еще одно показание к назначению эпинефрина – купирование приступов бронхиальной астмы (стимуляция β2-адренорецепторов бронхов приводит к расширению гладких мышц и устранению бронхоспазма).

В офтальмологии эпинефрин нашел применение в качестве мидриатического средства. При этом снижается внутриглазное давление, так как вследствие сужения сосудов цилиарного тела, обеспечивающих образование внутриглазной жидкости, преобладает снижение ее продукции. Это делает эпинефрин препаратом выбора при диагностических и лечебных процедурах у лиц с открытугольной формой глаукомы.

Главное отличие норэпинефрина от эпинефрина – незначительная β2-миметическая активность. Так при предварительном применении α-адреноблокаторов эпинефрин снижает АД, что связано со стимулирующим действием на β2-адренорецепторы сосудов (они расширяются и снижается ОПС). Для норэпинефрина такой эффект нехарактерен. Эпинефрин обладает аритмогенным действием, для норэпинефрина характерна брадикардия. Подкожное введение норэпинефрина недопустимо, так как возможен некроз ткани вследствие выраженного спазма сосудов на месте инъекции. Основное показание к применению норэпинефрина – резкое падение артериального давления. Однако при кардиогенном и геморрагическом шоке, обусловленном острой кровопотерей, норэпинефрин применять не рекомендуется, так как вызываемый им спазм артериол еще больше ухудшит кровоснабжение тканей.

Фенилэфрин практически не метаболизируется КОМТ и оказывает более продолжительное действие. Применяется парентерально и внутрь для повышения АД. Вызывает рефлекторную брадикардию. Может назначаться интраназально при ринитах и в виде глазных капель при открытоугольной форме глаукомы.

Мидодрин является пролекарством и метаболизируется в организме с образованием активного метаболита дезглимидодрина, который избирательно стимулирует α1-адренорецепторы. По действию и показаниям аналогичен эпинефрину, но его сосудосуживающее действие развивается медленнее и более равномерно.

Нафазолин и ксилометазолин эффективны при ринитах обусловлена стимуляцией α2-адренорецепторов с последующим сужением сосудов носовой полости и ослаблением кровообращения в слизистой полости носа. При этом интерстициальная жидкость, вызывающая отек, оттекает по венам, давление в капиллярах снижается и уменьшается секреция слизистой. Постоянное интраназальное применение α-адреномиметиков приводит к снижению их эффекта, развивается порочный круг (стойкое сужение сосудов приводит к нарушению их метаболической и миогенной ауторегуляции, что в свою очередь приводит к расширению сосудов и увеличению их проницаемости, возникает реактивная гиперемия, что вызывает необходимость применения α-адреномиметиков). А длительный недостаток кислорода может привести к необратимому повреждению слизистой оболочки носовой полости.

Изопреналин неизбирательно стимулирует β1- и β2-адренорецепторы. Применяется при бронхоспазмах, так как стимулируя β2-адренорецепторы гладких мышц, препарат эффективно снижает тонус бронхов. При ингаляции вызывает быстрый бронхолитический эффект, сохраняющийся до 1 часа. Другое показание к назначению препарата – атриовентрикулярный блок. В данном случае его эффективность связана с возбуждением β1-адренорецепторов сердца и последующим улучшением предсердно-желудочковой проводимости, повышением автоматизма атриовентрикулярного узла. Увеличивая частоту и силу сердечных сокращений, изопреналин повышает систолическое АД. Также препарат возбуждает β2-адренорецепторы сосудов, что приводит к снижению диастолического давления. Среднее АД также снижается. ЦНС изопреналин стимулирует. На обмен веществ действует аналогично эпинефрину, но гипергликемия выражена меньше. Применение изопреналина может вызвать тахикардию, сердечные аритмии, тремор и головную боль.

Сальбутамол, фенотерол и тербуталин стимулируют только β2-адренорецепторы гладких мышц, вследствие чего эти препараты наиболее широко используют в лечении бронхиальной астмы. Характерные для изопреналина побочные эффекты возникают редко, так как указанные лекарственные средства практически не стимулируют β1-адренорецепторы миокарда.

В связи со стимуляцией β2-адренорецепторов миометрия фенотерол применяется в качестве токолитического средства в акушерской практике.

Добутамин применяют в качестве кардиотонического средства при острой сердечной недостаточности.

Симпатомиметики (адреномиметики непрямого действия) непосредственно с адренорецепторами не взаимодействуют, а их основной эффект заключается в накоплении эндогенных катехоламинов (адреналин, норадреналин), которые уже прямо возбуждают α- и β-адренорецепторы. Накопление катехоламинов под действием симпатомиметиков происходит за счет следующих механизмов:

1 симпатомиметики увеличивают высвобождение норадреналина из везикул;

2 угнетают обратный нейрональный захват адреналина и норадреналина;

3 блокируют КОМТ и МАО, предотвращая распад катехоламинов.

В совокупности перечисленные эффекты повышают концентрацию в синаптической щели катехоламинов. Это сопровождается значительным усилением действия эндогенного адреналина и норадреналина и выраженной стимуляцией постсинаптических α- и β-адренорецепторов, что и приводит к активации симпатической иннервации.

Эфедрин по химической структуре и фармакологическим эффектам близок к адреналину, но значительно уступает ему по активности. Действие продолжительное, но развивается постепенно. Являясь симпатомиметиком, эфедрин утрачивает свою активность при истощении запасов катехоламинов в окончаниях адренергических волокон. Прогрессирующее снижение запасов норадреналина в везикулах – причина тахифилаксии, возникающей при повторном введении эфедрина.

Эфедрин хорошо проникает через ГЭБ и проявляет заметное возбуждающее действие на ЦНС. В этом отношении он превосходит адреналин и может вызывать эйфорию. Стимулирующее влияние эфедрина на ЦНС иногда используется при нарколепсии, отравлении снотворными и наркотиками, при энурезе.

Резорбтивно эфедрин применяют чаще всего в качестве бронхолитика, иногда – при атриовентрикулярном блоке и для повышения АД при хронической гипотонии. Препарат может применяться в офтальмологии для расширения зрачка и интраназально при ринитах.

При передозировке эфедрина возникает нервное возбуждение, бессонница, расстройство кровообращения, дрожание конечностей, задержка мочеиспускания, потеря аппетита, рвота, усиленное потоотделение, сыпь.

α-адреноблокаторы.

Для неселективных α-адреноблокаторов характерен непродолжительный терапевтический эффект и выраженная тахикардия. В основе этих недостатков лежит нарушение физиологической ауторегуляции выделения медиатора норадреналина. Блокада пресинаптических α2-адренорецепторов препятствует взаимодействию с ними норадреналина, что создает ложное впечатление об отсутствии медиатора в синаптической щели.

В результате по принципу отрицательной обратной связи усиливаетсявыброс норадреналина из везикул. Увеличение концентрации медиатора в синаптической щели имеет следующие последствия:

1 норадреналин вытесняет α-адреноблокаторы из связи с постсинаптическими α-адренорецепторами, прекращается действие α-адреноблокаторов;

2 чрезмерная стимуляция норадреналином постсинаптических адренорецепторов различной локализации приводит к тахикардии.

Наиболее важным эффектом α-адреноблокаторов является расширение сосудов, имеющих α-адренорецепторы. Поэтому применение этих средств оправдано при нарушениях периферического кровообращения, в том числе при шоке (геморрагическом и кардиогенном), при котором спазм артериол – довольно типичное явление. Специфическим показанием к назначению α-адреноблокаторов является феохромоцитома – гормонально активная опухоль мозгового слоя надпочечников. Эффективность α-адреноблокаторов при гипертензивных кризах – результат их α-адренолитического действия и последующего расширения ряда сосудов, имеющих α-адренорецепторы, что приводит к значительному уменьшению ОПС и снижению диастолического давления.

Для практической медицины более интересны избирательные α1-адреноблокаторы. Празозин хорошо зарекомендовал себя в качестве антигипертензивного средства. Теразозин и тамсулозин назначают при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Они снижают тонус гладких мышц шейки мочевого пузыря, простаты и простатической части мочеиспускательного канала, что облегчает мочеотделение.

β-адреноблокаторы.

Пропранолол и окспренолол являются неселективными β-адреноблокаторами и эффективны при стенокардии, гипертонической болезни и тахиаритмиях. Однако они могут спровоцировать бронхоспазм и лекарственную гипогликемию. При длительном применении возможна сердечная недостаточность.

Метопролол, талинолол и атенолол блокируют преимущественно β1-адренорецепторы сердца, поэтому побочные эффекты в виде бронхоспазма и лекарственной гипогликемии им не типичны. Селективные β-адреноблокаторы применяют при стенокардии, гипертонической болезни и тахиаритмии.

К средствам, блокирующим α- и β-адренорецепторы относятся лабеталол, карведилол, проксодолол. Они применяются при артериальной гипертензии и стабильной стенокардии. Проксодолол уменьшает продукцию водянистой влаги и облегчает ее отток, снижает внутриглазное давление, поэтому показан при глаукоме. Не влияет на аккомодацию, рефракцию и величину зрачка.

Симпатолитики действуют пресинаптически и на адренорецепторы не влияют.

Резерпин угнетает транспорт катехоламинов через мембраны, нарушается процесс депонирования норадреналина в везикулах, норадреналин накапливается в цитоплазме нейрона, где метаболизируется МАО, происходит истощение запасов медиатора в везикулах и снижение количества медиатора в ответ на нервный импульс, уменьшается концентрация норадреналина в синаптической щели, снижается стимуляция постсинаптических адренорецепторов, уменьшаются симпатические влияния на внутренние органы. После отмены резерпина полное восстановление медиатора растягивается на 10-20 дней. Кроме того, из-за усиленного высвобождения норадреналина в начальной фазе действия резерпина могут отмечаться кратковременные симпатомиметические эффекты (преходящее повышение АД, тахикардия, гипергликемия). Эти эффекты быстро сменяются симптомами подавления симпатической активности.

Гуанетидин подвергается обратному нейрональному захвату за счет тех же транспортных систем, что и норадреналин, замещает в интранейрональных депо медиатор, не попавший в везикулы норалреналин разрушается, происходит истощение запасов медиатора, уменьшается количество норадреналина в синаптической щели, снижается реакция эффекторного органа. Начальный прием гуанетидина не сопровождается симпатомиметическими эффектами, так как, воздействуя на пресинаптическую мембрану, препарат блокирует высвобождение норадреналина.

Орнид блокирует пресинаптическую мембрану с последующим нарушением высвобождения и обратного нейронального захвата норадреналина. При непродолжительном применении орнида содержание медиатора в везикулах может не изменяться, а при длительном применении снижается. Первоначальное симпатомиметическое действие орниду не свойственно, так как препарат нарушает выход норадреналина в синаптическую щель. Гипотензивное действие выражено в умеренной степени и применяют его в основном в качестве антиаритмического средства. Орнид увеличивает рефрактерный период и особенно эффективен при аритмиях желудочкового происхождения.

Лекция №12.