Средства, влияющие на M-N-холинорецепторы.

Мотивация: Знание фармакологии холиномиметических средств дает возможность использовать их в глазной и акушерской практике, в клиниках внутренних, хирургических и нервных болезней, а также для ургентной терапии. Холинолитики широко применяют в медицинской практике в качестве конкурентных антагонистов ацетилхолина и холиномиметиков, для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, гипертонической болезни, бронхиальной астмы, паркинсонизма и др. Они используются также как средства скорой помощи при коликах, отравлениях инсектицидами и холиномиметиками.

Все функции в организме человека находятся под контролем центральной и периферической нервных систем. Центральный отдел нервной системы включает головной и спинной мозг, а периферический - вегетативную и соматическую нервную системы. Вегетативная нервная система иннервирует внутренние органы, сосуды и железы и функционирует автономно (непроизвольно). Соматическая нервная система обеспечивает произвольную работу скелетной мускулатуры. Эфферентный путь соматической нервной системы представлен одним нейроном, тогда как вегетативные нервы имеют двухнейронную структуру.

Схематическое изображение эфферентной иннервации:

а/х – медиатор ацетилхолин

н/а – медиатор норадреналин

н – никотиночувствительные холинорецепторы

м – мускариночувствительные холинорецепторы

α, β - адренорецепторы

Отростки первых нейронов, расположенных в центральном отделе нервной системы, направляются к ганглиям и называются преганглионарными. Ганглии представляют собой скопление тел вторых нейронов, образующих контакты - синапсы - с преганглионарными нейронами. Отростки вторых нейронов разветвляются в иннервирумых органах и называются постганглионарными. Межнейрональная передача импульса в ганглиях и в нейроэффекторных синапсах
осуществляется через синапсы с помощью биологически активных
веществ - медиаторов.

В синапсах различают две контактирующие мембраны:
· передающая пресинаптическая мембрана аксона;
· воспринимающая постсинаптическая мембрана нервной клетки (тело, дендрит, аксон) или клетки исполнительного органа.

Между пресинаптической и постсинаптической мембранами находится синоптическая щель шириной 20 — 40 нм. Она заполнена полисахаридным гелем, имеет каналы для диффузии медиатора. Синапс ограничен соединительной тканью, препятствующей выходу медиатора в кровь. Низкомолекулярные медиаторы синтезируются в окончаниях аксона и депонируются в связи с белком в синоптических пузырьках. Медиаторы-пептиды образуются в теле нейрона и в составе синаптических пузырьков транспортируются быстрым аксоплазматическим током в пресинаптическую зону.

Основным медиатором в симпатических и парасимпатических вегетативных ганглиях является ацетилхолин. В зависимости от медиатора, выделяющегося в нейроэффекторных синапсах, вегетативную нервную систему подразделяют на холинергическую, или парасимпатическую (медиатор - ацетилхолин), и адренергическую, или симпатическую (медиатор - норадреналин). Симпатические нервные волокна берут начало от специальных клеток грудного и поясничного отделов спинного мозга. Парасимпатические нервные волокна берут начало от клеток стволовой части головного мозга и от клеток крестцовой части спинного мозга. Эти волокна оканчиваются в парасимпатических ганглиях, которые в отличие от симпатических ганглиев расположены обычно в толще иннервируемых органов. Особо отметим, что иннервация мозгового вещества надпочечников осуществляется по однонейронному пути с участием только преганглионарных (холинергических) нейронов. Обусловлено это тем, что хромаффинные клетки эмбриогенетически родственны нейронам симпатических ганглиев. При раздражении этих нейронов из клеток мозгового вещества надпочечников высвобождается адреналин.

Холинергические лекарственные средства.

В холинергических синапсах передача возбуждения осуществляется с помощью ацетилхолина. Холинергические синапсы локализованы в ЦНС (ацетилхолин регулирует моторику, пробуждение, память, обучение), а также в вегетативных ганглиях, мозговом слое надпочечников, каротидных клубочках, скелетных мышцах и внутренних органах, получающих постганглионарные парасимпатические волокна. Ацетилхолин депонируется в синаптических пузырьках и выделяется при деполяризации пресинаптической мембраны и возбуждает холинорецепторы. Весь ацетилхолин, находящийся в синаптической щели, подвергается гидролизу ферментом

ацетилхолинэстеразой с образованием холина и уксусной кислоты. Холин в тысячи раз менее активен по сравнению с ацетилхолином; 50 % его молекул подвергается нейрональному захвату и вновь участвует в синтезе ацетилхолина. Уксусная кислота окисляется в цикле трикарбоновых кислот. В соответствии с химической чувствительностью холинорецепторы классифицируют на мускариночувствительные (М) и никотиночувствительные (N). М-холинорецепторы возбуждаются ядом мухомора мускарином и блокируются атропином. Они локализованы в нервной системе и внутренних органах, получающих парасимпатическую иннервацию (вызывают угнетение сердца, сокращение гладких мышц, повышают секреторную функцию экзокринных желез.

Выделяют несколько типов М-холинирецепторов:

1. М1-холинорецепторы ЦНС (лимбическая система, базальные ганглии, ретикулярная

формация) и вегетативных ганглиев;

2. М2-холинорецепторы сердца (снижают частоту сердечных сокращений, атриовентрикулярную проводимость и потребность миокарда в кислороде, ослабляют сокращения предсердий);

3. М3-холинорецепторы:

· гладких мышц (вызывают сужение зрачков, спазм аккомодации, бронхоспазм, спазм

желчевыводящих путей, мочеточников, сокращение мочевого пузыря, матки, усиливают перистальтику кишечника, расслабляют сфинктеры);

· желез (вызывают слезотечение, потоотделение, обильное отделение жидкой, бедной белком слюны, бронхорею, секрецию кислого желудочного сока).

Внесинаптические М3-холинорецепторы находятся в эндотелии сосудов и регулируют

образование сосудорасширяющего фактора — окиси азота (NО).

4. М4 - и М5-холинорецепторы имеют меньшее функциональное значение.

Н-холинорецепторы возбуждаются алкалоидом табака никотином в малых дозах, блокируются никотином в больших дозах.

Основные эффекты лекарственных средств связаны с их взаимодействием с М2- и М3- холинорецепторами. N-холинорецепторы находятся в симпатических и парасимпатических ганглиях, каротидном клубочке, мозговом веществе надпочечников, нервно-мышечных синапсах и ЦНС. N-холинорецепторы вегетативных ганглиев и N-холинорецепторы скелетных мышц характеризуются разной чувствительностью к лекарственным средствам, что дает возможность избирательно заблокировать ганглии (ганглиоблокаторы) или нервно-мышечную передачу (курареподобные препараты).

В организме человека преобладают М-холиностимулирующие эффекты ацетилхолина.

Классификация холинергических лекарственных средств.

1. Средства, возбуждающие М- и N-холинорецепторы

-карбахол

2. Средства, блокирующие М- и N-холинорецепторы

-тригексифенидил

3. Антихолинэстеразные средства (непрямые М- и N-холиномиметики)

3.1 Препараты обратимого действия

- физостигмина салицилат

- галантамина гидробромид

- неостигмина метилсульфат

- дистигмин

3.2 Препараты необратимого действия

- армин

4. М-холиномиметики

- пилокарпина гидрохлорид

- ацеклидин

5. М-холиноблокаторы или атропиноподобные средства

- атропина сульфат

- скополамина гидробромид

- платифилина гидротартрат

- метацин

- ипратропия бромид

- пирензепин

6. N-холиномиметики

- цититон

- лобелина гидрохлорид

7. N-холиноблокаторы

7.1 Ганглиоблокирующие средства

- бензагексоний

- пентамин

- гигроний

- пирилен

- арфонад

7.2 Курареподобные средства (миорелаксанты периферического действия)

А) антидеполяризующие (недеполяризующие, конкурентные) препараты

- тубокурарина хлорид

- панкурония бромид

- пипекурония бромид

- векуроний

- атракуроний

Б) деполяризующие препараты

- суксаметоний

В) препарты смешанного действия

- диоксоний

Фармакологическая характеристика холинергических лекарственных средств.

М-, N-холиномиметики прямо стимулируют М- и N-холинорецепторы. Карбахол применяется в медицинской практике при глаукоме для снижения внутриглазного давления, при атонии кишечника и мочевого пузыря.

М-, N-холиноблокаторы блокируют холинорецепторы, что снижает возбудимость нейронов экстрапирамидных ядер, способствуют уменьшению двигательных расстройств, связанных с экстрапирамидными нарушениями, тремора, гипокинезии, ригидности мышц.

Антихолинэстеразные средства блокируют ацетилхолинэстеразу, что вызывает увеличение содержания ацетилхолина с синаптической щели. Происходит выраженная и продолжительная активация М- и N-холинорецепторов эндогенным ацетилхолином. Повышается тонус гладких мышц внутренних органов, возбуждение N-холинорецепторов симпатических ганглиев активирует симпатический отдел вегетативной нервной системы (усиливается работа сердца, повышается периферическое сопротивление сосудов, растет систолическое давление), возбуждение N-холинорецепторов мозгового вещества надпочечников приводит к выбросу адреналина и росту систолического артериального давления, возбуждение N-холинорецепторов каротидного клубочка рефлекторно возбуждает сосудодвигательный центр в продолговатом мозге (повышается периферическое сопротивление сосудов, увеличивается диастолическое артериальное давление), зрачок сужается, поисходит спазм аккомодации. Комплекс фермента с препаратами «обратимого действия» со временем гидролизуется, и активность ацетилхолинэстеразы восстанавливается через несколько часов. Препараты «необратимого действия» образуют стойкий комплекс, необратимо блокируя ацетилхолинэстеразу. В этом случае активность энзима восстанавливается в течение 2-4 недель в основном за счет синтеза в тканях новых порций ацетилхолинэстеразы. Накопление в организме высоких концентраций ацетилхолина может привести к тяжелому отравлению. Антихолинэстеразные стредства широко применяются в практической медицине, а выбор препаратов при той или иной патологии определяется их активностью, способностью проникать через тканевые барьеры, длительностью действия, наличием раздражающих свойств, токсичностью. Неостигмин, дистигмин, галантамин и физостигмин применяют для устранения послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря, в лечении миастении. Вместе с тем эти средства приводят к брадикардии, повышению тонуса бронхов, миозу, гиперсекреции желез. Нежелательные М-холиномиметические симптомы можно предупредить введением атропина, но в этом случае возможно повышение АД из-за активации N-холинорецепторов. Данные препараты применяют в качестве антагонистов курареподобных миорелаксантов при их передозировке или для прекращения курарезации перед выводом из наркоза. Галантамин и физостигмин проникают чрез ГЭБ и могут применяться при заболеваниях ЦНС. На ранней стадии прогрессирующей деменции они улучшают когнитивные способности больных и замедляют развитие заболевания. Галантамин применяется при лечении остаточных явлений после перенесенного полиомиелита. Физостигмин используют при отравлении атропиноподобными соединениями. Неостигмин, физостигмин и армин применяют для лечения глаукомы, при этом армин действует до 4-х суток.

Так как в быту часто встречаются фосфорорганические соединения, применяемые для уничтожения насекомых (хлорофос, дихлофос, карбофос), в сельском хозяйстве ФОСы: фунгициды, гербициды, дефолианты, которые также являются необратимыми ингибиторами ацетилхолинэстеразы, то достаточно высок риск отравления этим веществами. Первыми симптомами отравления являются миоз, гиперсаливация, ослабление сердечной деятельности, прогрессирующее затруднение дыхания. Затем развивается кратковременное торможение ЦНС, сменяющееся приступами судорог, нарушается дыхание, начальное повышение артериального давления сменяется острой гипотонией, возникает понос, рвота, смерть вследствие паралича дыхательного центра. При отравлениях ФОС необходимо: удалить ФОС с места введения (обработать кожные покровы и слизистые оболочки 3-5% раствором натрия гидрокарбоната, промыть желудок, назначить клизмы), ускорить выведение ФОС из крови (форсированный диурез, гемодиализ, гемосорбция), назначить М-холиноблокаторы, назначить реактиваторы холинэстеразы (тримедоксим, изонитрозин).

М-холиномиметики. Пилокарпин применяют для лечения глаукомы, ацеклидин эффективен при глаукоме, атонии желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря и матки.

М-холиноблокаторы, атропиноподобные средства препятствуют взаимодействию ацетилхолина с рецепторами и уменьшают эффекты раздражения парасимпатических нервов. Атропин применяется в глазной практике (расширяется зрачок (мидриаз), повышается внутриглазное давление, паралич аккомодации). Высокий риск тяжелых отравлений алкалоидами группы атропина (гиосциамин, скополамин, апоатропин) ограничивает применение препаратов данной группы в современной медицинской практике. Вместе с тем, препараты красавки используются в качестве спазмолитических и болеутоляющих средств при язвенной болезни желудка, желчнокаменной болезни и других состояниях, сопровождающихся спазмами гладкой мускулатуры органов брюшной полости, при брадикардии в связи с перевозбуждением блуждающего нерва и т. п. Капли Зеленина (настойка ландыша майского+настойка валерианы+настойка белладонны+ментол) применяются при неврозах, вегето-сосудистой дистонии, почечной и печеночной коликах, дискенезии желчевыводящих путей. Препаратам группы атропина присущи местноанестезирубщие свойства, общее анальгезирующее действие и способность вызывать гиперемию тканей при местном назначении. Их можно использовать для премедикации с целью снижения секреции слюнных, носоглоточных и трахеоброхиальных желез и облегчения интубации, для предотвращения бронхо- и ларингоспазмов. Атропин, содержащийся в плодах растений семейства пасленовых, может стать причиной отравлений при употреблении их в пищу. Токсические проявления весьма характерны: резкая тахикардия, расширение зрачков, сухая гиперемированная кожа, гипертермия, сухость во рту, задержка мочеиспускания, двигательное и психическое возбуждение, бред и галлюцинации. Лечение включает в себя: удаление из ЖКТ невсосавшегося атропина (промывание желудка, танин, активированный уголь), ускорение выведения из организма, применение физиологических антагонистов (М-холиномиметики, антихолинэстеразные средства), при выраженном возбуждении назначение анксиолитиков бензодиазепинового ряда или барбитуратов короткого действия, при тахикардии – применение бетаадреноблокаторов, катетеризация мочевого пузыря, охлаждение тела, затемнение помещения для ослабления фотофобии.

Скополамин оказывает угнетающее влияние на ЦНС и может применяться для лечения морской болезни.

Платифиллин применяется в качестве спазмолитика.

Популярными средствами в офтальмологии являются гоматропин и тропикамид. От атропина они отличаются менее продолжительным эффектом.

Ипратропия бромид и тровентол используют только в качестве бронхолитиков при бронхиальной астме. Применяются только в виде ингаляций, обеспечивая препаратам локальное бронхолитическое действие.

Пирензепин избирательно угнетает секрецию железами желудка соляной кислоты и пепсиногена и применяется при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, при гиперацидном гастрите.

N-холиномиметики возбуждают рецепторы каротидных клубочков, возбуждается дыхательный центр. Лобелин и цитизин применяют инъекционно для стимуляции дыхания при асфиксии новорожденных и утоплении. Действие кратковременное, возможно повышение артериального давления. Входят в состав препаратов, облегчающих отказ от курения табака.

N-холиноблокаторы или ганглиоблокаторы блокируют рецепторы симпатических и парасимпатических ганглиев, мозгового вещества надпочечников и каротидных клубочков, устраняя влияние симпатических и парасимпатических нервов. Препараты длительного действия (пирилен, бензогексоний, пентамин) применяют при заболеваниях периферических сосудов, гипертонической болезни, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Бензогексоний и пентамин эффективны при отеке легких. Препараты короткого действия (гигроний, арфонад) используют для управляемой гипотензии при хирургических операциях. Эти средства применяются только в условиях стационара. Типичный побочный эффект ганглиоблокаторов – ортостатический коллапс.

Курареподобные средства (миорелаксанты периферического действия) по механизму действия делятся на три группы: антидеполяризующие препараты, деполяризующие препараты, препараты смешанного действия.

Антидеполяризующие препараты (тубокурарин) блокируют N-холинорецепторы скелетных мышц, что препятствует деполяризующему влиянию ацетилхолина, и нарушает нервно-мышечную передачу.

Деполяризующие препараты (суксаметоний) возбуждают N-холинорецепторы скелетных мышц с последующей стойкой деполяризацией постсинаптической мембраны и расслаблением скелетных мышц.

Миорелаксанты со смешанным механизмом сначала вызывают кратковременную деполяризацию постсинаптической мембраны, которая сменяется недополяризующим блоком.

Курареподобные лекарственные средства расслабляют мышцы в определенной последовательности. Вначале расслабляются мышцы лица и шеи, затем конечностей и туловища и, наконец, дыхательные мышцы. Паралич диафрагмы сопровождается остановкой дыхания.

Оказание помощи при передозировке тубокурарина и суксаметония принципиально отличается. Для тубокурарина активными антагонистами являются антихолинэстеразные препараты, введение которых восстанавливает нервно-мышечную передачу. При отравлении суксаметонием антихолинэстеразные препараты противопоказаны, так как усугубляют действие этого деполяризующего миорелаксанта. Это объясняется особенностью химического строения суксаметония, который представляет собой двойную молекулу ацетилхолина. Суксаметоний разрушается ацетилхолинэстеразой, в течение 5-10 минут спонтанно восстанавливается нервно-мышечная передача и дыхание. Поэтому для восстановления дыхания при отравлении суксаметонием достаточно воспользоваться искусственной вентиляцией легких.

Курареподобные средства применяют в анестезиологии при ведении хирургических вмешательств.

Лекция №11.