Портальная гипертензия

Портальная гипертензия (ПГ) – повышение давления в бассейне воротной вены, вызванное нарушением кровотока различного происхождения и локализации – в портальных сосудах, печеночных венах и нижней полой вене. Клинические симптомы портальной гипертензии – развитие коллатерального кровообращения, кровотечение из варикознорасширенных коллатералей, асцит, спленомегалия. Портальная гипертензия подразделяется на три формы: подпеченочная, надпеченочная и внутрипеченочная.

Подпеченочная (предпеченочная) ПГ развивается в случае, если препятствие локализуется в стволе воротной вены или ее крупных ветвях. Надпеченочная (постпеченочная) – если препятствие локализуется во внеорганных отделах печеночных вен или в нижней полой вене проксимальнее места впадения в нее печеночных вен. При внутрипеченочной форме ПГ препятствие кровотоку находится в самой печени.

Патогенез портальной гипертензии связан с повышением гидродинамического сопротивления соответствующего участка сосудистого русла.

Наиболее характерное следствие портальной гипертензии – образование коллатералей между бассейном воротной вены и системным кровотоком.

Наибольшее клиническое значение имеет развитие анастомозов в области кардиального отдела желудка и пищевода, поскольку кровотечение из варикознорасширенных вен этой области является одним из тяжелых осложнений ПГ. К числу факторов, способствующих возникновению кровотечений, относят: 1) нарушение целостности слизистой оболочки пищевода и желудка; 2) повышение внутрибрюшного давления; 3) нарушение свертывающей системы крови.

С нарушением давления в воротной вене связано и образование асцита.

К важнейшим патогенетическим факторам образования асцита, помимо собственно портальной гипертензии, относятся:

1. повышенная лимфопродукция в печени, связанная с блокадой оттока венозной крови из печени.;

2. падение коллоидно-осмотического давления плазмы, связанное в первую очередь с нарушением синтеза белков в печени, а также со скоплением богатой белком лимфы в перитонеальной полости и гипергидремией;

3. изменения гормонального обмена, в первую очередь повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Ренин, образующийся в условиях наблюдающейся гипоксии юкстагломерулярного аппарата почки, способствует усилению секреции в корковом слое надпочечников альдостерона. Накопление альдостерона в организме обусловливает задержку натрия (а затем и воды) за счет усиления реабсорбции его в дистальных канальцах почек. Наступающая вследствие этого гиперволемия при наличии портальной гипетензии способствует образованию и сохранению асцита. Определенное значение в механизме возникновения асцита имеет АДГ гипофиза. С одной стороны повышается его инкреция в ответ на задержку натрия, с другой – повышается его активность в связи с уменьшением распада гормона в печени. Накопление антидиуретического гормона приводит к задержке жидкости в организме.

4. Снижение почечного кровотока, падение глолмерулярной фильтрации и усиление реабсорбции натрия вследствие нарушения венозного оттока от почек или снижения притока крови к почкам.

Таким образом, в патогенезе асцита участвуют различные механизмы, главными из которых являются: гиперволемия, снижение коллоидно-осмотического давления плазмы и высокое локальное капиллярное давление.

Ещё одним следствием ПГ является спленомегалия. Увеличение размеров селезёнки, особенно в начале развития портальной гипертензии, обусловлено прежде всего застойными явлениями в органе. В дальнейшем в ней происходит разрастание соединительной ткани и гиперплазия элементов РЭС. Со временем появляются гематологические признаки гиперспленизма – анемия, лейкопения и тромбоцитопения, связанные с повышенным разрушением и депонированием форменных элементов крови в селезёнке.

Желтухи

Желтуха – представляет собой синдром, характеризующийся нарушением желчеобразовательной и (или) желчевыводящей функции печени и проявляющийся в виде желтушности, связанной с повышением содержания билирубина в крови и тканях. Истинная желтуха является распространённым синдромом при заболеваниях печени, желчных путей, а также при поражении системы эритропоэза.

Гипербилирубинемия во всех случаях является результатом нарушения динамического равновесия между системой образования и выделения билирубина. Основной источник билирубина – гемоглобин. Разрушение эритроцитов и превращение гемоглобина в желчный пигмент происходит в селезёнке, костном мозге и печени при участии макрофагов. Гемоглобин расщепляется на гем и глобин, глобин катаболизируется до аминокислот, а гем превращается в вердоглобин, и биливердин, и является окисленным билирубином. После восстановления биливердин превращается в неконьюгированный (свободный, прямой) билирубин. За сутки в организме человека образуется около 300 мг билирубина. Этот билирубин не растворим в воде и поэтому не может быть выделен почками. Неконьюгированный билирубин находится в крови в основном в виде комплекса с альбумином. При значительном увеличении концентрации неконьюгированного билирубина в сыворотке крови (до 170,0-250,0 мкмоль/л) часть пигмента не связывается с альбумином, а такой билирубин является токсичным для головного мозга.

Удаление неконьюгированного билирубина из крови происходит в печени. На васкулярном полюсе гепатоцита осуществляется захват билирубина после его отделения от альбумина (в котором участвуют желчные кислоты), и при участии цитоплазматических транспортных белков он поступает в гладкую цитоплазматическую сеть, где происходит его конъюгация с глюкуроновой кислотой с помощью фермента УДФ - глюкуронилтрансферазы. В результате этой реакции образуется коньюгированный (прямой, связанный) билирубин. Коньюгированный билирубин является водорастворимым, поэтому может проникать через почечный барьер, и малотоксичен для головного мозга. В результате процессов активного транспорта коньюгированный билирубин поступает к мембране билиарного полюса гепатоцита и экскретируется в желчь. После поступления с желчью в желчный пузырь и верхние отделы тонкого кишечника при участии дегидрогеназ микрофлоры этого отдела он восстанавливается до уробилиногенов, которые частично (1/3) реабсорбируются в проксимальном отделе тонкой кишки, по системе воротной вены поступают в печень и там расщепляются до дипиролов. При повреждении паренхимы печени расщепление его нарушается и пигмент поступает в общий кровоток а оттуда в мочу. Большая часть (2/3) коньюгированного билирубина в толстом кишечнике под влиянием гидрогеназ анаэробной микрофлоры этого участка восстанавливается до стеркобилиногена, который в дистальных отделах толстой кишки окисляется до стеркобилина. Небольшая часть стеркобилиногена всасывается через слизистую оболочку, попадает в геморроидальные вены, поступает с кровью в нижнюю полую вену и выделяется почками с мочей.

Несмотря на большое количество классификаций желтух, чаще всего пользуются делением их на надпочечные (гемолитические), внутрипеченочные (включая холестатические) и подпеченочные (обтурационные). В клинической практике нередко встречаются желтухи смешанного характера.

Надпеченочная желтуха встречается при гемолитических анемиях. Причиной ее является разрушение эритроцитов (как внутри-, так и внеэритроцитарные) вследствие переливания несовместимой по группе крови, Rh –конфликта, действия гемолитических ядов, паразитов, протезов клапанов сердца, рассасывания гематом, наследственных форм патологии эритроцитов и проч. При этом в результате повышенного разрушения эритроцитов образуется избыточное количество неконьюгированного (непрямого, свободного) билирубина, так как количество этого желчного пигмента, нуждающегося в переработке, превышает функциональную способность печени, и возникает желтуха. Гемолитическая желтуха сопровождается характерной триадой: анемией, желтухой, спленомегалией. В периферической крови определяется повышенное количество ретикулоцитов, а в костномозговом пунктате – гиперплазия эритроидного ростка. Кал имеет темную окраску (плейохромный) из–за наличия в нем повышенного количества стеркобилиногена, стеркобилина, уробилина. В связи с увеличенным содержанием желчных пигментов, попадающих в кишечник, в кровь всасывается большое количество уробилиногена, которое не успевает метаболизироваться в печени (“проскакивает” печеночный барьер). В связи с этим в крови, а затем и моче появляется уробилиноген, отмечается повышенное количество стеркобилиногена. Повышенное содержание неконьюгированного (непрямого) билирубина в крови и отсутствие билирубина в моче являются характерными отличительными признаками гемолитической желтухи.

В периоде новорожденности довольно распространённым является физиологическая желтуха. Это состояние развивается у всех новорождённых, однако иктеричность кожных покровов выявляется лишь у 60-70% детей. Прокрашивание кожи у доношенных новорождённых появляется при концентрации билирубина 51-75 мкмоль/л, а у недоношенных – 85-103 мкмоль/л. Физиологическую желтуху новорожденных считают следствием замедленного формирования ферментативных систем, необходимых для связывания непрямого билирубина.

При резус-несовместимости, АВ0-конфликте имеет место иммунологический конфликт, обусловленный различием в антигенной структуре эритроцитов матери и плода (гемолитическая болезнь новорожденного). Образуется много непрямого билирубина, и он тормозит образование антител. Нарушается обмен альбумина в печени, возникает гипоальбуминемия, билирубин свободно поступает в ткани, богатые липидами (нервную, жировую, надпочечники), в результате чего возникает апатия, сонливость, судороги и даже смерть. Так как билирубин разобщает окисление и фосфорилирование, связывая НАД и цитохром С, возникает общая гипоксия, очаги некроза в надпочечниках, поджелудочной железе.

Гемолиз эритроцитов может также иметь место при наследственных аномалиях гемоглобина или эритроцитов. К ним относятся гемоглобинопатии (серповидноклеточная анемия), ферментопатии (дефицит глюкозо-6-фосфатдегиррогенизы, глюкозо-1-фосфатуридилтрансферазы), мембранопатии (нарушения строения мембраны эритроцита при болезни Минковского-Шаффара или микросфероцитозе).

Печеночная желтуха обусловлена нарушением внутрипеченочного обмена билирубина вследствие изменения структуры клеточной мембраны гепатоцитов, их деструкции, подавления активности ферментов, что способствует нарушению процессов синтеза и секреции желчи в гепатоцитах.

Причиной развития ее могут быть: прямое поражение печеночной ткани агентами инфекционно-паразитарного происхождения (бактерии и их токсины, малярийный плазмодий, цитомегаловирусы, энтеровирусы, хламидии, прочие вирусы и др.) либо токсическими факторами (отравление органическими и неорганическими ядами, высокие дозы алкоголя, некоторые лекарственные препараты, например, эритромицин, цитостатики и др.); воздействие на гепатоциты гепатотропных антител и сенсибилизированных лимфоцитов; опухолевый процесс; фокальные поражения печени (туберкулез, эхинококкоз); нарушение потребления билирубина печеночными клетками (синдром Жильбера); нарушение конъюгации билирубина (синдром Криглера - Найяра); изменения цитоплазмы гепатоцитов (болезнь Коновалова–Вильсона, гемахроматоз); аномалия секреции билирубина (синдром Дубина – Джонсона).

Различают печеночно-клеточную (паренхиматозную) желтуху и энзимопатическую форму.

Паренхиматозная желтуха проявляется в виде характерных изменений пигментного обмена. Уже на ранних стадиях желтухи (І стадия - преджелтушная) в крови и моче появляется уробилиноген в связи с повреждением ферментных механизмов захвата и окисления этого пигмента. Ранним признаком поражения печени при этом является повышение в сыворотке крови индикаторных ферментов – аминотрансфераз (АЛТ и АСТ). Далее (II стадия – желтушная, парахолия) нарушается процесс конъюгации непрямого билирубина с глюкокуроновой кислотой в связи с понижением активности глюкокуронилтрансферазы, в результате чего уменьшается количество образующегося диглюкуронида билирубина. Наряду с этим, в поврежденных гепатоцитах ослабевает процесс секреции желчи из желчной лизосомы в желчный капилляр; при этом происходит пассивная диффузия желчи по градиенту концентрации в кровеносный капилляр, вследствие чего неконьюгированный (прямой) билирубин и желчные кислоты обнаруживаются в крови (холалемия). Следствием этого является уменьшение поступления желчи в кишечник (ахолия) и развитие холемического синдрома, отличать который от наблюдаемого при механической (обтурационной) желтухе следует по увеличению активности трансаминаз крови. В III стадии (стадии прекомы) страдает способность гепатоцита захватывать и коньюгировать билирубин, в связи с этим в крови нарастает также содержание неконьюгированного (непрямого) билирубина, падает содержание прямого билирубина, исчезает уробилиногенемия и уробилинурия. При массивной гибели гепатоцитов активность аминотрансфераз резко падает, признаки холемического синдрома нарастают. Печеночная желтуха, как правило, характеризуется нарушением различных функций печени вследствие воспалительно - дегенеративных изменений клеток.

Энзимопатические печеночные желтухи (сопровождающиеся нарушением интрагепатоцитарного метабизма), являются парциальной формой печеночной недостаточности и носят наследственный характер.

Синдром Жильбера передается по аутосомно - доминантному типу. Он связан с дефектами белков – лигандов, захватывающих билирубин. Характеризуется умеренной непрямой гипербилирубинемией и незначительным повышением активности печеночно – клеточных ферментов при отсутствии признаков гемолиза.

Синдром Криглера–Найяра – это генетически обусловленное заболевание, связанное с отсутствием в организме глюкуронилтрансферазы печени и характеризующееся непрямой гипербилирубинемией.

Еще одним примером паренхиматозно – микросомальных желтух может быть болезнь Коновалова–Вильсона (гепатоцеребральная олигофрения), которая связана с накоплением меди в клетках органов, особенно в печени, и обусловлена неспособностью лизосом печени экскретировать билирубин.

Вариантом паренхиматозно – экскреторных желтух является синдром Дубина – Джонсона. Синдром связан с врожденной аномалией секреции гепатоцитами некоторых органических анионов (коньюгированного билирубина) при одновременно нормальной секреции желчных кислот. При этом повышается уровень как прямого, так и непрямого билирубина. Активность трансаминаз не меняется.

Подпеченочная желтуха (механическая желтуха, внепеченочный обструктивный холестаз) представляет собой стойкое нарушение выведения желчи из желчных протоков и желчного пузыря в просвет двенадцатиперстной кишки. Причиной этого может быть закупорка желчных путей желчными камнями, гельминтами, опухолью (чаще всего головки поджелудочной железы), воспалительным набуханием слизистой оболочки желчных ходов (холангитами), стриктурами желчных путей и др. Нарушение оттока желчи приводит к ее застою, повышению давления в желчных капиллярах, их перерастяжению, повышению проницаемости стенок и разрыву, что способствует поступлению желчи как непосредственно в кровь, так и через лимфатические пути. Появление компонентов желчи в крови и прекращение поступления их в кишечник при полной обтурации желчных путей приводит к развитию холемического синдрома.

При подпеченочной (механической) желтухе существенно повышается общий и особенно конъюгированный билирубин в плазме крови. Кроме того, прямой билирубин появляется в моче, обусловливая ее темное окрашивание. При полной закупорке желчевыводящих протоков уробилиноген в моче отсутствует, поскольку поступление желчи в кишечник нарушено. По этой же причине в каловых массах не содержится стеркобилиноген, и как результат – отмечается ахоличный кал. Для холестатического синдрома характерным является повышение активности в сыворотке крови экскреторных ферментов: щелочной фосфатазы, g- глутамилтрансферазы (ГГТ).

К характерным проявлениям холестаза относят также нарушения липидного обмена. Вследствие изменений синтеза и экскреции холестерина наступает гиперхолестеринемия, повышается коэффициент холестерин/фосфолипиды. Длительная гиперхолестеринемия приводит к отложению его в подкожной основе (появляются ксантомы). Холестаз сопровождается значительным повышением содержания b-липопротеинов и снижением a- липопротеинов. Механизм нарушения жирового обмена при холестазе объясняется тем, что снижение поступления желчных кислот в печень из кишечника стимулирует активизацию синтеза печенью холестерина, желчных кислот и мембранозависимых ферментов (ЩФ, ГГТ). В связи с желчной гипертензией затрудняется поступление холестерина в желчные капилляры, нарушается мицеллообразование.