Стабилизация растворов для инъекций.

Под стабильностью препаратов подразумевают их способность сохранять физико-химические свойства и фармакологическую активность, предусмотренные требованиями фармакопеи или НТД, в течение определенного срока хранения.

Изучение вопросов стабилизации инъекционных растворов является важной технологической задачей, так как около 90 % лекарственных веществ требуют применения стабилизаторов или особых условий приготовления. Это объясняется тем, что растворы лекарственных веществ при термической стерилизации претерпевают различные изменения. Причиной их могут быть реакции гидролиза, окисления-восстановления, декарбоксилирования, полимеризации, фотохимической деструкции и др.

Окисление веществ. Окислению подвергаются лекарственные вещества различного химического строения: производные ароматических аминов, фенотиазина, многие соли алкалоидов, соли азотистых оснований, витамины и другие вещества.

В процессе окисления образуются фармакологически неактивные вещества или ядовитые продукты. Скорость окислительных процессов зависит от многих факторов: концентрации кислорода, температуры, рН среды, наличия катализаторов, агрегатного состояния.

В процессе окисления чаще всего может происходить изменение цвета растворов. Например, производные фенотиазина (аминазин, дипразин и др.) в растворах легко окисляются кислородом воздуха с образованием продуктов окисления темно-красного цвета. Растворы глюкозы при стерилизации в посуде из щелочного стекла окисляются, карамелизуются и приобретают желтую, а иногда бурую окраску. В процессе приготовления и хранения препараты алкалоидов опия (морфин, апоморфин, омнопон и др.), особенно в щелочной среде, подвергаются окислению с образованием неактивных или ядовитых веществ, что сопровождается изменением окраски растворов. Морфин, окисляясь, переходит в ядовитый оксидиморфин, апоморфин окисляется с образованием ядовитых продуктов зеленого цвета.

Среди окисляющихся веществ значительное место занимают витамины: кислота аскорбиновая и ее натриевая соль легко окисляются с образованием неактивной 2,3-дикетогулоновой кислоты. Этот процесс значительно ускоряется в щелочной среде, особенно в присутствии катализаторов — следов ионов металлов, при этом растворы приобретают желтую окраску. Витамин В) под влиянием кислорода воздуха, повышенной температуры, солнечного света, катализаторов легко окисляется и приобретает желтый цвет.

Гидролиз. Многие лекарственные вещества подвергаются гидролитическому расщеплению на менее активные, неактивные или ядовитые компоненты.

Гидролизу подвергаются алкалоиды, гликозиды, витамины и другие соединения. Скорость гидролиза зависит от температуры, присутствия катализаторов, природы растворителя. Важный фактор при гидролитическом расщеплении веществ рН среды. Известно, что гидролизу легко подвергаются соли слабых

оснований и сильных кислот, а также соли слабых кислот и сильных оснований. Неактивные и даже ядовитые продукты образуются в процессе гидролиза дикаина, новокаинамида, новокаина, атропина сульфата, скополамина гидробромида и других веществ.

Изомеризация. Среди лекарственных веществ имеется много соединений, обладающих оптической активностью (атропин, адреналин, алкалоиды спорыньи и др.). Лекарственную ценность представляют определенные изомеры, например, эрготамин существует в двух изомерных формах, при этом левовращающая форма — физиологически активное соединение, а правовращающая — малоактивное вещество.

Изомеризация зависит от химической природы соединения, от функциональной группы, направленной к асимметрическому атому углерода, от оптической активности вещества, температуры, света, ионов металлов, рН среды и других факторов.

Влияние микрофлоры. В процессе приготовления лекарств в растворы могут попадать различные микроорганизмы, которые способны выделять продукты жизнедеятельности (токсины, ферменты), вызывающие изменения в лекарственных препаратах окислительного, гидролитического и другого характера, а также оказывать вредное влияние на организм.

Для повышения устойчивости лекарственных форм для инъек-ий используют стабилизацию физическими, химическими и комп-ексными методами.

Стабилизация физическими методами:

— кипячение воды с последующим быстрым ее охлаждением;

— насыщение воды для инъекций углерода диоксидом или инертными газами;

— перекристаллизация исходных веществ;

— обработка растворов адсорбентами.

В условиях аптек наиболее распространен метод кипячения воды с последующим быстрым ее охлаждением. При этом содержание свободного кислорода в воде уменьшается с 9 до 1,4 мг в 1 л, что существенно снижает интенсивность окислительно-восстановительных процессов в растворах, обеспечивая их устойчивость.

Кипячением воды с последующим быстрым охлаждением достигают также снижения содержания в ней углерода диоксида. Это очень важно для растворов препаратов, которые разлагаются в присутствии углерода диоксида, нередко с образованием осадков. По этой причине на свежепрокипяченной воде для инъекций готовятся растворы эуфиллина 12 %, гексенала и др.

Метод насыщения воды для инъекций углерода диоксидом или инертными газами более эффективен, чем кипячение, так как вода, насыщенная этими газами, содержит меньше кислорода по сравнению с прокипяченной (0,18 мг в 1 л). Однако он технически более сложный и требует специального оборудования. Я. И. Лифшиц, А. М. Котенко предложили установку для насыщения воды углерода диоксидом в условиях аптеки.

Углерода диоксид выделяется при взаимодействии кислоты хлористоводородной 25 % с натрия гидрокарбонатом. Для насыщения 1 л воды требуется 55 мл кислоты и 33,4 г натрия гидрокарбоната.

Натрия гидрокарбонат помещают в склянку с таким расчетом, чтобы ее объем был заполнен не более чем на половину. В нее из другой склянки каплями вводят кислоту хлористоводородную (может использоваться аппарат Киппа). Реакция идет очень быстро, поэтому для регулирования подачи кислоты устанавливают зажим. Образующийся углерода диоксид проходит через промывную склянку и попадает в воду. Газ подают до тех пор, пока взятая проба воды (10 мл) не даст серого или фиолетового окрашивания по смешанному индикатору (метиловый оранжевый — индигокармин). Далее перекрывают кран или зажим, соединяющий склянки с натрия гидрокарбонатом и кислотой хлористоводородной. Вода, насыщенная углекислым газом по этой методике, имеет рН = 4,0.

Метод перекристаллизации исходных веществ применяется для удаления содержащихся в них примесей. Его целесообразно использовать для очистки гексаметилентетрамина, если препарат не отвечает требованию «годен для инъекций», то есть содержит примеси аминов, солей аммония и параформ.

Перекристаллизацию гексаметилентетрамина осуществляют следующим образом: сначала препарат растворяют в горячем спирте этиловом до получения насыщенного раствора и после фильтрования охлаждают. При этом образуется кристаллический осадок, который отделяют через фильтр, просушивают, а после анализа по фармакопейной статье, в случае соответствия ее требованиям, используют для приготовления растворов для инъекций. В условиях аптеки эту операцию провести трудно.

Примеси, содержащиеся в лекарственных препаратах, могут быть удалены и методом адсорбции их из растворов лекарственных веществ. Адсорбентом служит уголь активированный марки А. Он выполняет роль адсорбента не только для низкомолекулярных химических примесей (кальция оксалата, например, в кальция лактате), но и для высокомолекулярных соединений в частности для пирогенных веществ, представляющих собой смеси полилиио-протеидов и липополисахаридов.

Для депирогенизации растворов глюкозы, а также очистки других растворов нельзя использовать карболен, таблетки которого получают методом влажного гранулирования с помощью крахмального клейстера.

Стабилизация химическими методамиосуществляется добавлением в растворы химических веществ (стабилизаторов или антиоксидантов); подбором соответствующих систем растворителей; введением веществ, обеспечивающих значения рН среды, при которых препарат максимально устойчив; переводом нерастворимого активного вещества в растворимые соли или комплексные соединения и др.

Стабилизаторы—вещества, повышающие химическую устойчивость лекарственных веществ в растворах для инъекций.

Вещества, применяющиеся в качестве стабилизаторов, должны отвечать следующим требованиям: быть безопасными для больного как в чистом виде, так и в составе с компонентами лекарственного препарата; разрешены фармакологическим комитетом к применению в медицинской практике; выполнять функциональное назначение — обеспечивать стойкость лекарственного средства.

Выбор стабилизатора зависит от природы вещества и характера химического процесса, происходящего в растворе.

Применяемые стабилизаторы можно условно разделить на две группы:

> Вещества, препятствующие гидролизу солей и омылению сложных эфиров.

> Антиокислители (антиоксиданты) — вещества, препятствующие окислению.

В каждом отдельном случае добавка стабилизаторов обосновывается результатами экспериментов по химической кинетике разложения лекарственных веществ и биологических испытаний на безвредность раствора.

Количество добавляемого стабилизатора указывается в НТД, а также действующих приказах МЗ и инструкциях.

Механизм действия стабилизаторов сводится к улучшению растворимости лекарственных веществ (солюбилизация), созданию определенного значения рН среды, предупреждению окислительно-восстановительных процессов.

Растворимость лекарственных веществ улучшается добавлением в раствор гидротропных сорастворителей, комплексообразователей

цитраты и др.), или собственно солюбилизаторов (маннит, сорбит, карбоновые кислоты и др.).

Например, раствор оксипрогестерона капроната 12,5%-ный в масле приготовляется добавлением к маслу персиковому 30 % (по объему) бензилбензоата; раствор прогестерона ..5%-ный в масле — добавлением 20% (по объему) бензилбензоата. Раствор левомицетина 2 % -ный получают, используя в качестве растворителя раствор гексаметилентетрамина 40 % -ный (раствор готовится асептически после предварительной стерилизации левомицетина).

Инфузионные растворы ципрофлоксацина (фирма «Bayer») и концентрат для инфузий «Алексан» (фирма «Heinrich Mack») получают, используя в качестве солюбилизатора молочную кислоту.

Определенное значение рН среды создается буферными растворами, кислотами и щелочами.

При рассмотрении вопросов стабилизации растворов для инъекций лекарственные вещества ориентировочно можно разделить на три группы (по классификации, предложенной А. С. Прозоровским а Н. А. Кулаковой):

1. Растворы солей, образованные слабыми основаниями и сильными кислотами.

2. Растворы солей, образованные сильными основаниями и слабыми кислотами.

3. Растворы легкоокисляющихся веществ (стабилизируются антиоксид антами).

Стабилизация растворов солей, образованных слабыми основаниями и сильными кислотами. К этой группе относятся соли алкалоидов и синтетических азотистых оснований (атропина сульфат, скополамина гидробромид, гоматропина гидробромид, кокаина гидрохлорид, пилокарпина гидрохлорид, физостигмина салицилат, новокаин, стрихнина нитрат, дибазол и др.). Водные растворы таких солей, как правило, могут иметь нейтральную или слабокислую реакцию вследствие гидролиза, который протекает практически полностью.

Соль ВА полностью диссоциирует на ионы В⁺ и А" с образованием слабодиссоциирующего основания и сильно диссоциированной кислоты. Ионы гидроксила, образующиеся при диссоциации воды, связы-заются в малодиссоциируемое основание ВОН. В результате в растворе накапливаются свободные ионы Н", что приводит к понижению рН.

ВА + НОН -----► ВОН + Н⁺ + А

Прибавление к этим растворам свободной кислоты, то есть избытка водородных ионов, подавляет гидролиз, вызывая сдвиг равновесия влево. Уменьшение концентрации ионов водорода в растворе, например, в результате влияния щелочи, выделяемой стеклом, сдвигает равновесие вправо, то есть усиливает гидролиз.

Нагревание растворов повышает интенсивность гидролиза солей и увеличивает степень диссоциации, что приводит к сдвигу равновесия вправо. Поэтому при последующей стерилизации и хранении рН инъекционных растворов повышается. Для устойчивости солей алкалоидов и других выше указанных веществ растворы должны иметь определенный рН.

Если соль образована слабым основанием и сильной кислотой, то в качестве стабилизатора, подавляющего процесс гидролиза солей и омыления сложных эфиров, рекомендуется добавлять кислоту хлористоводородную.

Количество кислоты хлористоводородной, необходимое для стабилизации раствора, зависит от свойств препарата. Наиболее обычная норма расхода стабилизатора— 10 мл раствора 0,1 моль/л кислоты хлористоводородной на 1 л. При приготовлении небольших количеств растворов для обеспечения точного дозирования целесообразно готовить раствор 0,01 моль/л стабилизатора по прописи: 0,42 мл разбавленной (8,3 %-ной) кислоты хлористоводородной на 100 мл раствора. Раствор разливают в небольшие флаконы по 10 мл из нейтрального стекла, стерилизуют. По сравнению с раствором 0,1 моль/л кислоты хлористоводородной этого стабилизатора (0,01 моль/л) прибавляют в 10 раз больше. Срок хранения его не более 5 суток.

Для стабилизации растворов новокаина необходимо добавление кислоты хлористоводородной до рН = 3,8...4,5. С увеличением его концентрации увеличивается количество стабилизатора (растворы 0,25, 0,5, 1, 2%-ные требуют 3, 4, 9, 12 мл раствора 0,1 моль/л кислоты хлористоводородной на 1 л раствора соответственно).

Новокаин — это гидрохлорид (3-диэтиламиноэтилового эфира пара-аминобензойной кислоты. После стерилизации растворов новокаина появляется свободная парааминобензойная кислота, благодаря чему рН раствора смещается в кислую сторону. Количество разложившегося новокаина в растворе с нейтральной или слабощелочной средой достигает 2,28 %, а при рН = 8,0 — увеличивается до 11 % .

В зарубежной литературе имеются сообщения о присутствии анилина в растворах новокаина после стерилизации, что объясняется декарбоксилированием парааминобензойной кислоты. Применение растворов новокаина с примесью анилина сопровождается побочными явлениями (отеки, болезненность). Для стабилизации 2,5 и 10 %-ных растворов новокаина добавляют ОД моль/л кислоты хлористоводородной 4, 6 и 8 мл соответственно и 0,5 г натрия тиосульфата на 1 л раствора.

Растворы новокаина 5 % -ные для спинномозговой анестезии готовят асептически без тепловой стерилизации с использованием стерильных вспомогательных материалов, посуды и стерильного вещества. Порошок новокаина предварительно стерилизуют в стеклянных или фарфоровых емкостях при высоте слоя не более 0,5—1 см горячим воздухом в воздушных стерилизаторах при 120 °С в течение 2 часов, рН этого раствора равен 5,0—5,3.

Предложена также технология данного раствора на цитратном буферном растворителе с добавлением в качестве стабилизатора 1,5%-ного поливинола. Раствор новокаина этого состава выдерживает термическую стерилизацию и стабилен в течение 30 дней. 5 и 10 % -ные растворы новокаина, применяемые в отоларингологической практике, стабилизируют добавлением 0,3 % натрия метабисульфита и 0,02 % кислоты лимонной или 10 мл раствора 0,1 моль/л кислоты хлористоводородной на 1 л раствора.

Для приготовления стабильного раствора новокаина (1—2 %) на изотоническом растворе натрия хлорида добавляют 5 мл раствора 0,1 моль/л кислоты хлористоводородной на 1 л.

Новокаин иногда прописывают в рецепте вместе с раствором адреналина гидрохлорида (1:1000). В этих случаях добавляют стабилизатор, состоящий из 0,05 г салициловой кислоты, 0,4 г натрия сульфита и 0,2 г натрия метабисульфита. Раствор стерилизуют при 100 °С в течение 15 минут.

Стабилизация растворов солей, образованных сильными основаниями и слабыми кислотами. К этой группе относятся: натрия нитрит, кофеин-бензоат натрия, натрия тиосульфат, эуфиллин и др. В водных растворах эти вещества легко гидролизуются, диссоциируя на ионы, и раствор приобретает щелочную реакцию. Диссоциируют на ионы и молекулы воды. В результате взаимодействия ионов соли и воды образуется слабодиссоциирующая кислота НА. Это влечет за собой уменьшение в растворе свободных ионов водорода л накопление избытка ионов ОН", в результате чего рН раствора увеличивается:

ВА + НОН------ В⁺ + ОН" + НА.

Это приводит к образованию труднорастворимых соединений, дающих в растворах муть или осадок, что недопустимо для инъекционных растворов.

Для стабилизации растворов солей сильных оснований и слабых кислот рекомендуется добавлять стабилизаторы основного характера — раствор 0,1 моль/л натрия гидроксида или натрия гидрокарбоната.

Чтобы обеспечить благоприятные условия для стабилизации препаратов, подвергающихся гидролизу, рН раствора доводят до критерия, соответствующего минимальному разложению веществ, добавкой различных веществ или буферных систем. Оптимальное значение рН указано в НТД или устанавливается опытным путем.

Так, для стабилизации 1 л 10 и 20 %-ных растворов кофеин-бензоата натрия рекомендуется добавлять 4 мл раствора 0,1 моль/л натрия гидроксида, а к 30 % -ному раствору натрия тиосульфата — натрия гидрокарбонат в количестве 20,0 г на 1 л.

Раствор натрия тиосульфата, имея среду, близкую к нейтральной, при незначительном понижении рН разлагается, выделяя серу л сернистый ангидрид.

Эуфиллин — это комплексная соль слабой кислоты (теофиллин) п слабого основания (этилендиамин). Он легко разлагается в кислой среде. Добавление натрия гидроксида к раствору также приводит к разложению эуфиллина. Поэтому для получения стойких растворов эуфиллина необходимо применять препарат с содержанием этилендиамина 18—22 % вместо 14—18, теофиллина 75—82 % и выдерживающий дополнительное испытание (ГФ X, с. 276). Вода для инъекций должна освобождаться от углекислоты путем кипячения или насыщения азотом.

За рубежом стабильные растворы теофиллина получают путем добавления аминопропиленгликоля или диэтиламинопропиленгли-коля (на 1,0 г теофиллина берут 0,75—1,5 стабилизатора). Высокополимеры используют также для стабилизации натриевых солей —производных кислоты барбитуровой, которые, являясь солями сильного основания и слабой кислоты, в водном растворе легко гидролизуются с увеличением рН среды.

Таким образом, изменение рН среды — не единственный способ защиты лекарственных веществ от гидролиза.

В последнее десятилетие появилось много работ по изучению влияния ПАВна кинетику химических реакций. Доказано, что неионогенные и анионактивные ПАВ тормозят, а катионактивные ПАВ ускоряют процесс гидролиза ряда лекарственных веществ. Установлено, что в присутствии ПАВ увеличение или уменьшение скоростей реакции обусловлено образованием мицелл-ассоциатов молекул ПАВ. Мицеллы ПАВимеют большие коллоидные размеры и обладают большой объемной емкостью, то есть имеют пустоты, в которые под влиянием сил межмолекулярного притяжения могут проникать относительно небольшие молекулы лекарственного вещества. Молекулы с гидрофобными свойствами проникают в глубь мицеллы. Например, ингибирующий эффект 0,5 %-ного твина-80 связан с внедрением молекул дикаина в мицеллы ПАВ. При этом анестезирующая активность дикаина соответствует исходному веществу. Гидрофильная молекула вещества занимает положение между отдельными молекулами мицеллы иприсоединяется к внешней, наиболее гидрофильной части мицеллы. Образующиеся комплексные соединения обладают большей устойчивостью, чем лекарственные вещества.

В связи с этим ПАВ используют для подавления гидролиза ряда лекарственных веществ, например, анестетиков, антибиотиков и др. При этом необходимо учитывать и возможные изменения терапевтического действия комплексных соединений. В каждом конкретном случае использование стабилизаторов при введении их в состав лекарственного препарата требует тщательного изучения.

Стабилизация растворов легкоокисляющихся веществ. К данной группе относятся: кислота аскорбиновая, викасол, натрия салици-лат, салюзид, стрептоцид растворимый, сульфацил-натрий, тиамина хлорид, этилморфина гидрохлорид, адреналина гидротартрат, производные фенотиазина, новокаинамид и некоторые другие лекарственные вещества. Во время приготовления растворов и особенно при стерилизации, в присутствии кислорода, содержащегося в воде и в воздушном пространстве флакона (над раствором), указанные вещества легко окисляются с образованием физиологически не активных продуктов окисления. Процесс окисления значительно усиливается под влиянием так называемых сенсибилизирующих факторов (от лат. sensibilis — чувствительность), таких, как свет, тепло, значение рН и др.

В основе механизма окисления легкоокисляющихся веществ лежит перекисная теория Баха—Энглера и теория разветвленных цепных реакций Семенова. В фармацевтической практике существуют различные методы замедления процессов окисления. Например, добавлением антиоксид антов. Антиоксиданты — это вспомогательные вещества, препятствующие окислению. Их можно разделить на прямые и косвенные.

К прямым антиоксидантам относятся сильные восстановители, обладающие более высокой способностью к окислению, чем стабилизируемые ими лекарственные вещества: ронгалит, натрия сульфит, натрия метабисульфит, кислота аскорбиновая, тиомочевина, цистеин, метионин и др.

Натрия сульфитом стабилизируются растворы стрептоцида растворимого 5 и 10 %-ные (2,0 г на 1 л раствора).

Натрия метабисульфит добавляется к раствору натрия салицила-та 10 %-ному (1,0 г на 1 л раствора), раствору кислоты аскорбиновой 5 %-ному (2,0 г на 1 л раствора). Аскорбиновая кислота сама может использоваться как антиоксидант для веществ с меньшей способностью к окислению.

Механизм стабилизации заключается в том, что антиоксиданты легче окисляются, чем действующие вещества, и кислород, растворенный в инъекционном растворе, расходуется на окисление стабилизатора, тем самым защищая препарат от окисления.

К косвенным антиоксидантам относятся вещества, которые связывают в практически недиссоциируемые соединения катионы металлов (Cu²⁺, Fe³⁺, Mn²⁺ и др.), попадающие в растворы лекарственных веществ как примеси из лекарственных препаратов и являющиеся катализаторами окислительных процессов. Установлено, что изменение цвета растворов салицилатов обусловлено окислением фенольного гидроксила в присутствии следов ионов марганца. Ионы тяжелых металлов, участвуя в цепной реакции окисления-восстановления, способны отрывать электроны от присутствующих вместе с ними в растворах различных ионов, переводя последние в радикалы:

Си²¹ + RCOO -----► Си⁺ + RCOO*

Си²⁺ + РООН -----» Р-

Образовавшийся радикал может реагировать с кислородом с образованием пероксидного радикала, который далее будет участвовать в цепной реакции. Частично восстановленный при этом ион тяжелого металла может легко окисляться кислородом в первоначальную форму, после чего процесс повторяется.

Си⁺ —* Си²⁺

Именно цепным характером объясняется то, что каталитическое действие ионов тяжелых металлов проявляется при наличии их з растворах в ничтожных количествах. Например, каталитическое действие ионов меди проявляется в долях микрограмма.

Ионы тяжелых металлов часто переходят в растворы из стекла аппаратуры или могут присутствовать в лекарственном веществе з качестве производственной примеси. Для получения стабильных растворов легкоокисляющихся веществ необходимо избавиться от следов ионов тяжелых металлов. В настоящее время предложены методы очистки от тяжелых металлов воды и растворов лекарственных веществ путем фильтрования через слой активированного угля и натриевой формы окисленной целлюлозы.

Косвенные антиоксиданты являются комплексообразователями. К ним относятся: многоосновные карбоновые кислоты, оксикислоты (лимонная, салициловая, виннокаменная и др.), динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (трилон Б) и кальциевая соль трилона Б (тетацин), унитиол, а также аминокислоты, тиомочевина и др.

Примерами стабилизации унитиолом служат растворы тиамина бромида 3 и 6 %-ные и тиамина хлорида 2,5 и 5 %-ные, для повышения устойчивости которых используется добавка унитиола 0,2 %. Трилоном Б стабилизируются растворы салюзида растворимого 5 %-ного и кислоты липоевой 0,5 %-ной (в концентрации 0,01 %) растворы циклобутония 0,7 %-ные (в концентрации 0,05 %).

Для стабилизации легкоокисляющихся веществ предложено использовать высокомолекулярные вещества (полиглюкин, полиэтилен-гликоль, пропиленгликоль и др.), в среде которых замедляется окисление и другие реакции. Объясняется это, возможно, проникновением низкомолекулярных веществ внутрь молекул высокополимера, что обусловливает уменьшение их реакционной способности.

Окисление лекарственных веществ может быть уменьшено также за счет устранения сенсибилизирующего действия света, температуры. Иногда растворы некоторых лекарственных веществ (например, фенотиазина) готовят при красном свете. Некоторые растворы хранят в упаковке из светозащитного стекла.

Стабилизация комплексным методом.Стабилизация растворов для инъекций иногда осуществляется введением нескольких стабилизаторов. Такой комплекс может быть представлен сочетанием различного типа стабилизаторов: несколькими прямыми антиоксидантами; прямым и косвенным антиоксидантами; антиоксидантом и веществом, обеспечивающим рН среды; антиоксидантом и консервантом (антимикробная стабилизация). Например, несколькими антиоксидантами стабилизируются растворы дипразина 2 и 2,5 % -ные, для инъекций (кислоты аскорбиновой — 0,2 %, натрия сульфита безводного — 0,1 %, натрия метабисульфита — 0,1 %).

Антиоксидантом и регулятором рН среды стабилизируется раствор индигокармина 0,4 %-ный. В качестве стабилизатора он содержит ронгалит — 0,05 % и натрия цитрат — 0,1 % .

Раствор апоморфина 1 %-ный приготавливается на растворителе, содержащем анальгина 0,5 г, цистеина — 0,2 г, кислоты хлористоводородной 0,1моль/л — 40 мл на 1 л раствора.

Таким образом, для стабилизации окисляющихся соединений необходимо создать оптимальные значения рН растворов, исключить влияние: кислорода на лекарственные вещества, катализаторов в процессе приготовления, стерилизации и хранения лекарственного препарата.

4. Иллюстративный материал.Слайдовые материалы, таблицы, аппаратуры

основная:

1. Технология лекарственных форм. (Под ред. Т.С.Кондратьевой). – М.,Медицина.– 1991.–1-й том.– 495 с.

2. Технология лекарственных форм. (Под ред. Л.А. Ивановой). – М., Медицина.– 1991. – 2-й том.– 544 с.

3. Чуешов В.И. и др. Промышленная технология лекарств.– Харьков.– 2002.– в 2-х томах: 1-й том 716 с., 2-й том 557 с.

4. Руководство к лабораторным занятиям по аптечной технологии лекарственных форм.– (Под ред. Т.С. Кондратьевой). – М., 1986.– 287 c.

5. Руководство к лабораторным занятиям по заводской технологии лекарственных форм.– (Под ред. А.И. Тенцовой).– М., 1986.– 271 с.

дополнительная:

1. Государственная Фармакопея Республики Казахстан. – том 1 – Алматы. – Издательский дом: «Жибек жолы».– 2008.– 592 с.

2. Государственная Фармакопея Республики Казахстан.– том 2. – Алматы.– Издательский дом: «Жибек жолы».– 2009. – 792 с.

3. ГФ СССР Х издания М., Медицина.– 1968.

4. ГФ СССР ХI издания М., Медицина.– 1987.– том 1.– 1988.– том 2.

5. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М.: Медицина.– 2008.– Изд. 15.

6. Милованова Л.Н., Тарусова Н.М., Бабошина Е.В. Технология изготовле-ния лекарственных форм. Ростов-на-Дону: «Феникс».– 2002.– 448 с.

7. Муляр А.Г. Общая рецептура: учеб.пос. – М., 2009.–80 с.

8. Сагиндыкова Б.А., Торланова Б.О., Анарбаева Р.М., Кыдыралиев Б.С. Биофармация и элементы фармакокинетики.– Шымкент.– 2008.– 68 с.

• Торланова Б.О. Машины и автоматы для фасовки и упаковки лекарственных форм.– Шымкент.– 2003.– 166 с.

• Маркевич М.П. Руководство к лабораторным занятиям по биофармации.– Шымкент.– 2008.– 50 с.

6. Контрольные вопросы (обратная связь):

1. какие преимущества имеют ЖЛФ?

2. Какие молекулярно-кинетические и оптические свойства лекарственных препаратов с жидкой дисперсной средой учитывают при приготовлении и хранении препаратов?

3.Как классифицируют ЖЛФ?

4. Какие требования предъявляют к дисперсным средам, растворителям, экстрагентам?

5. В чем состоит особенность массообъемного метода изготовления ЖЛФ?

6. Какие требования предъявляются к растворам для инъекций и каково их обоснование?

7. Каким образом создаются асептические условия изготовления растворов для инъекций? В чем значение асептики для обеспечения стерильности и апирогенности растворов для инъекций?

8. Какие растворители применяются для приготовления растворов для инъекций? Приведите примеры.

9. С помощью каких аппаратов получают воду для инъекций? Каковы условия ее хранения и требования к контролю качества?

10. В чем заключается предварительная обработка флаконов, пробок, вспомогательных материалов и каково ее значение для обеспечения качества растворов для инъекций?

11 Какая имеется классификация способов стерилизации вспомогательных материалов, применяемых в технологии растворов для инъекций? Каковы условия и сроки хранения стерильных вспомогательных материалов?

12 Какие факторы влияют на эффективность стерилизации растворов для инъекций?

12 Назовите причины возможной пирогенности растворов для инъекций. Как осуществляется контроль растворов и воды для инъекций на пирогенность? Каковы способы обеспечения их апирогенности?

13. В чем заключается механизм стабилизации растворов для инъекций солей слабых оснований и сильных кислот, солей сильных оснований и слабых кислот?

14. Какие фильтрующие материалы и аппараты применяются для фильтрования растворов для инъекций? На каких стадиях технологии растворов для инъекций проверяется отсутствие механических включений?

15. Как осуществляется контроль стерильности растворов для инъекций?

Кредит №2

1. Лекция №1. Тема:Основные тенденции развития фармацевтической и медицинской промышленности.

2. Цель лекции: Дать промышленном производстве лекарственных средств. Ознакомить документами, нормирующими условия и правила приготовления, хранения, отпуск и оценку качества лекарственных веществ в промышленного производства.

3. Тезисы лекции:

План лекции:

• Дать понятия о промышленном производстве лекарственных средств.

• Изучить взаимосвязь и соотношение между аптечным и промышленным производством лекарств.

• Рассмотреть условия централизованного выпуска лекарственных препаратов