Нормирование условии и технологического процесса приготовления лекарственных препаратов

Для обеспечения качества лекарств на предприятии-производителе должна функционировать система обеспечения качества, включающая надлежащую производственную практику и контроль качества.

Надлежащая производственная практика (good manufacturing practice — GMP) — это свод требований, правил и норм, регламентирующих процесс производства и контроля качества лекарственных средств.

В стандартах аккредитации аптек (приказ № 2 от 12.01.98 г. МЗ Украины) предусмотрен раздел «Надлежащая аптечная практика» (НАП).

Надлежащая аптечная практика (good pharmacy practice) — гарант качества лекарственного обеспечения. Одним из составляющих элементов НАПявляется соблюдение условий и технологического процесса производства экстемпоральных препаратов.

Приготовление и контроль качества лекарств находятся в зависимости друг от друга. Потому основные требования к ним рассматриваются в одном разделе.

Нормирование условий приготовления лекарственных препаратов включает:

• соблюдение комплекса санитарно-гигиенических мероприятий
(микроклимат, освещенность, контаминация воздушной среды, оборудование и т. д.), что подробно изучается в курсе гигиены;

• соблюдение санитарного режима, а при приготовлении ряда лекарственных форм — условий асептики;

• соблюдение правил работы с ядовитыми, наркотическими и приравненными к ним веществами;

• соблюдение техники безопасности.

Правила, нормирующие условия приготовления лекарственных препаратов в аптеках, устанавливаются соответствующими государственными органами (приказы МЗ РК № 747 от 19.11. 2009 г.,).

В процессе производства источниками загрязнения лекарственных средств могут быть примеси, попадающие из аппаратуры при синтезе, за счет несовершенных методов очистки (примеси тяжелых металлов, свинца и, что очень опасно, мышьяка). В исходном растительном сырье также присутствуют примеси минерального и органического происхождения, которые в той или иной степени отражаются на чистоте вытяжки. Соответствующие примеси в количествах выше допустимых норм могут оказывать на организм человека токсическое действие или влиять на стабильность лекарственных препаратов.

Источниками микробной загрязненности (микробиологической контаминации) нестерильных лекарственных препаратов могут быть: лекарственные и вспомогательные вещества, упаковочные и укупорочные материалы, а также не исключена возможность инфицирования лекарственных препаратов в процессе приготовления от работающего персонала, с оборудования и др.

Лекарственные препараты чаще всего загрязняются сапрофита, широко распространенными в окружающей среде: почве, воде, воздухе, на растениях и т. д. В отличие от патогенных микроорганизмов многие сапрофиты обладают большим набором ферментов способны разлагать самые разнообразные вещества. В частности, нитчатые грибы способны разрушать гликозиды и алкалоиды, кислоту аскорбиновую, глюкозу, витамины и др. Многие организмы инактивируют антибиотики, расщепляют белки, 1липиды, вызывают разложение галеновых препаратов. Микробной порче подвергаются основы для мазей, их компоненты и готовые слизи. Так, пенициллами, актиномицетами легко разрушаются парами, минеральные масла, вазелин, воск пчелиный и др. Во всех случаяхна интенсивность разрушения лекарственных препаратов ока-1ызают влияние такие факторы, как концентрация лекарственных веществ, влажность, окружающая температура, а также природа степень первоначального обсеменения и др. Продукты лекарственных веществ могут также служить питательной средойдля микроорганизмов.

В настоящее время во многих странах, в том числе и в нашей страза, ввиду опасности микробной контаминации разработаны временные предельно допустимые нормы непатогенных микроорганизмов стерильных лекарственных препаратах, которые включены в ГФ XI. Для сохранения высокого качества лекарственных препаратов, их физико-химической стабильности и пирогенности аптечные работников должны соблюдать требования инструкции по санитарному режиму аптечного производства и личной гигиене сотрудников аптек (Приказ МЗ РК № 636 от 13.08. 2010.), в которой предусмотрены:

• требования к помещениям и оснащению аптек;

• санитарные требования к уборке помещений, присмотру за оснащением аптек;

• требования к личной гигиене персонала аптек;

• санитарные требования к получению, транспортированию и хранению воды очищенной и воды для инъекций;

• санитарные требования при приготовлении лекарств в асептических условиях;

• санитарные требования при приготовлении нестерильных лекарственных форм;

• порядок обработки резиновых пробок и мытья аптечной посуды.

3 нормировании условий приготовления не менее важным фактором является правильное хранение лекарственных средств и вспомогательных материалов. В инструкции по организации хранения в аптечных учреждениях различных групп лекарственных средств и изделий медицинского назначения (см. приложение 2) предусмотрены:

• требования к устройству и эксплуатации помещений хранения;

• общие требования к организации хранения лекарственных средств;

• требования к хранению лекарственных средств в зависимости от их физических, физико-химических свойств и воздействия на них факторов внешней среды.

• Подробно эти сведения будут рассмотрены в соответствующих главах учебника.

• Нормирование технологического процессаявляется одним из факторов обеспечения высокого качества приготовляемых лекарственных препаратов. Нарушение технологии может быть причиной недоброкачественности лекарственных препаратов. Например, при приготовлении настоя из травы горицвета с нормальной биологической активностью при нарушении температурного режима можно получить лекарственный препарат с пониженной или утраченной биологической активностью. Поэтому необходимо контролировать все стадии производства от начального до конечного момента выполнения каждой технологической операции, последовательность перехода и связь между ними. При этом определяют основные параметры (скорость нагревания или охлаждения, время перемешивания, значение рН среды и т. п.). Завершение технологической операции должно определяться установленным основным технологическим показателем. Например, определенной температурой, значением рН, дисперсностью суспензии и т. п.

В промышленных условиях стадии технологического процесса производства нормируются регламентом.

Технологический регламент— это нормативный документ, в котором определены, технологические методы, технические средства, нормы и нормативы производства лекарственного препарата (структура, правила и порядок разработки и утверждения регламента предусматриваются ГНД 09-001—98 «Регламенты производства лекарственных средств»).

В аптечных условиях стадии технологического процесса нормируются, технологическими инструкциями, соответствующими приказами МЗ Украины (приказ № 197 от 07.09.93 г. и др.), информационными письмами.

Первой общей стадией приготовления для всех лекарственных форм являются подготовительные работы. Это подготовка помещения, вспомогательных средств, оборудования, упаковочных материалов, лекарственных и вспомогательных веществ. После подготовительных работ последовательно проводят стадии технологического процесса в соответствии с особенностью лекарственной формы. Например, при приготовлении жидких лекарственных форм необходимо придерживаться определенного порядка растворения и смешивания лекарственных средств с учетом их физико-химических свойств; при приготовлении порошков следует соблюдать правила смешивания, измельчения, введения красящих веществ и т. п. (эти сведения будут указаны в соответствующих главах данного учебника).

Нормируются и общие для всех лекарственных форм завершающие стадии технологического процесса: упаковка и оформление к отпуску. Все лекарственные препараты упаковывают в зависимости от их агрегатного состояния и назначения упаковочным материалом, разрешенным для медицинских целей. Существуют единые правила оформления лекарств, приготовляемых в аптеках. Все лекарственные препараты оформляют этикетками определенного размера и образца. В зависимости от способа применения этикетки подразделяются на внутренние, наружные, для инъекций, для глазных

лекарственных форм.

Этикетки имеют разные сигнальные цвета:

зеленый — для лекарственных препаратов, назначаемых внутрь;

оранжевый — для препаратов наружного применения;

розовый — для юных лекарственных форм;

синий — для инъекционных.

На всех этикетках должны быть следующие обозначения: эмблема медицины, номер аптеки, номер рецепта, фамилия и инициалы больного; способ применения, дата приготовления лекарственного препарата, подпись лица, приготовившего лекарственный препарат, истоимость, а также предупредительная надпись «Беречь от детей». На этикетках лекарственных препаратов, предназначенных для инъекций, указывается состав. Для обращения особого внимания на назначение дарственного препарата применяются предупредительные надписи «Детское», «Сердечное».

Для лекарственных препаратов, приготовляемых индивидуально н в зависимости от лекарственной формы и назначения, имеются Этикетки «Порошки», «Микстура», «Капли», «Мазь», «Глазные капли», «Глазная мазь».

Большое эмоциональное воздействие на больного оказывает внешний вид упаковки, ее совершенство, чистота, герметичность. Установлено, что неряшливо оформленный и отпущенный лекарственный препарат, плохо укупоренный, протекающий и загрязняющий у снаружи, может не оказать требуемого лечебного действия, несмотря на то, что содержит все необходимые лекарственные вещества. Упаковка должны быть носителем научной, рекламной и эстетической информации, должна вписываться в технологическую схему как составной элемент процесса, интенсифицируя или, по крайней мере, не уменьшая производительности труда.

Контроль качества лекарстввусловиях аптек. Вгосударственном нормировании производства лекарственных препаратов большое внимание уделяется контролю качества готового продукта.

Качество лекарственного средства —это совокупность свойств, которые придают лекарственному средству способность удовлетворять потребителей в соответствии со своим назначением и отвечают требованиям, установленным законодательством.

Государственный контроль качества лекарственных средств осуществляют органы государственного контроля с помощью официальных НТД (ГФРК, действующие приказы МЗ УРК, инструкции и т. п.). Контроль качества лекарств в условиях аптек предусматривает индекс мероприятий, обеспечивающих приготовление лекарственных препаратов надлежащего качества. К ним относятся:

соблюдение санитарных норм и правил, санитарно-гигиенического и противоэпидемического режимов, правил асептики приготовления лекарств, фармацевтического порядка в соответствии с действующими нормативно-методическими документами и приказами; обеспечение сроков и условий хранения в аптеке лекарственных средств, в соответствии с физико-химическими свойствами и требованиями Государственной фармакопеи, действующих приказов и инструкций;

тщательный просмотр поступающих в аптеку рецептов и требований лечебно-профилактических учреждений в целях проверки правильности их выписывания, совместимости лекарств, входящих в состав лекарственных средств; соответствия прописанных доз возрасту больного; соблюдение технологии приготовления лекарственных средств, в соответствии с требованиями Государственной фармакопеи, действующих приказов и инструкций.

Качество и эффективность санитарно-противоэпидемического режима в аптеках определяется результатами бактериологического контроля. Объектами бактериологического контроля в аптеках являются: вода очищенная и вода для инъекций, лекарственные средства, аптечная посуда, пробки и другие вспомогательные материалы, инвентарь, оснащение; руки и одежда персонала; воздушная среда.

Бактериологический контроль осуществляют бактериологические отделы областных (городских) Государственных инспекций по контролю качества лекарственных средств, врачи-бактериологи аптек, бактериологические лаборатории лечебно-профилактических учреждений, а также санитарно-эпидемиологические станции в порядке государственного надзора.

Бактериологический контроль в аптеках проводится согласно нормативным документам органов государственного санитарного надзора.

Кратность обследований аптек с одновременным отбором проб на бактериологический контроль должна быть не менее двух раз в квартал.

Качество лекарственных средств, приготовляемых в аптеках по рецепту или требованиям лечебно-профилактических учреждений (а также внутриаптечная заготовка, фасовка, концентраты и полуфабрикаты), определяется результатами внутриаптечного контроля: письменного, опросного, органолептического, физического, химического и контроля при отпуске (приказ № 18.11.2009 г).

Проведение внутриаптечного контроля возлагается на заведующего аптекой, его заместителей, провизора-аналитика и провизора-технолога.

1. Письменный контроль: осуществляется фармацевтом и провизором-технологом при приготовлении лекарственных препаратов по индивидуальным прописям и требованиям лечебно-профилактических учреждений путем заполнения по памяти паспорта письменного контроля (ППК). Паспорт заполняется немедленно после приготовления лекарственного препарата в соответствии с технологией. В паспорте указывается: дата, номер рецепта (требования), взятые лекарственные средства (на латинском языке) и их количество, число доз, ставятся подписи приготовившего, расфасовавшего и проверившего лекарственный препарат. В случае приготовления лекарственного препарата практикантом ставятся подписи практиканта и лица, ответственного за производственную практику.

На лекарственные препараты, содержащие ядовитые, наркотические вещества, в верхней части паспорта ставится буква «А», а на лекарственные формы для детей — буква «Д».

Все расчеты производятся до приготовления лекарственного препарата и записываются на обратной стороне паспорта. При использовании полуфабрикатов и концентратов указывается их концентрация и взятые количества. При приготовлении порошков, суппозиториев и пилюль указывается масса отдельных доз и их количество. Величина пилюльной или суппозиторной массы, количество изотонирующего и стабилизирующего веществ, добавляемых в глазные капли и растворы для инъекций, указываются как в паспортах, так и на обратной стороне рецептов. В паспорте указываются использованные при расчетах коэффициенты водопоглощения для лекарственного растительного сырья, коэффициенты увеличения объема водных растворов при растворении лекарственных веществ, формулы расчета.

Приготовленные лекарственные препараты, рецепты и заполненные ППК передаются на проверку провизору-технологу или лицу, выполняющему его функции. Контроль заключается в проверке соответствия записей в ППК прописи в рецепте, правильности произведенных расчетов. Если лекарственный препарат проверен провизором-аналитиком полным химическим контролем, на паспорте ставится номер анализа и подпись провизора-аналитика.

Когда лекарственный препарат приготавливается и отпускается одним и тем же лицом, ведение ППК также обязательно. При приготовлении растворов для инъекций все записи ведутся в специальном журнале. ППК сохраняются в аптеке в течение одного месяца.

1. Опросный контроль: осуществляется провизором-технологом применяется выборочно. После приготовления фармацевтом не более пяти лекарственных препаратов провизор-технолог называет первый входящий в лекарственный препарат ингредиент, а в сложных лекарственных препаратах указывает его количество, после чего фармацевт обязан назвать все взятые им ингредиенты и их количество.

2. Органолептический контроль: осуществляется провизором-аналитиком или провизором-технологом и заключается в проверке внешнего вида лекарственной формы, ее цвета, вкуса, запаха, однородности смешения, отсутствия механических включений в жидких лекарственных формах.

Физический контроль осуществляется провизором-аналитиком или провизором-технологом и заключается в проверке общей массы или объема лекарственной формы, количества и массы отельных доз, входящих в данную лекарственную форму(но не менее трех доз), контролируется также качество укупорки. Физическому контролю подвергаются:

• каждая серия фасовки и внутриаптечной заготовки (от 3 до 5 единиц образцов из каждой серии или заготовки);

• выборочно лекарственные формы, приготовленные по индивидуальным рецептам за день (но не менее 3 % от общего количества);

• лекарственные формы, требующие стерилизации, после расфасовки до их стерилизации.

Химический контроль осуществляется провизором-аналитиком (качественный и количественный) и провизором-технологом (выборочно — качественный) и заключается в определении подлинности и количественного содержания лекарственных веществ, входящих
в состав лекарственной формы. Качественному анализу подвергаются: вода очищенная, вода для инъекций, все лекарственные средства, поступающие со склада, растворы-концентраты, полуфабрикаты, фасовка; выборочно — все виды лекарственных форм, приготовленных по рецептам (требованиям). Полному химическому анализу подвергаются: все растворы для инъекций до и после стерилизации;

глазные капли и мази, содержащие наркотические и ядовитые вещества; все лекарственные формы для новорожденных детей, растворы кислоты хлористоводородной (для внутреннего употребления), атропина сульфата, ртути дихлорида и серебра нитрата;

все концентраты, полуфабрикаты и внутри-аптечная заготовка; стабилизаторы, применяемые при приготовлении растворов для инъекций и глазных капель;

концентрация этилового спирта;

выборочно — все виды лекарственных форм (но не менее восьми, приготовленных за смену).

Особое внимание обращается на контроль детских лекарственных форм, глазных и содержащих наркотические и ядовитые вещества.

6. Контроль при отпуске осуществляется провизором-технологом. Контролю подвергаются все приготовленные в аптеке лекарственные формы. Проверяется: упаковка (должна соответствовать
массе (объему) и виду лекарственной формы, а также свойствам входящих ингредиентов), оформление (должно соответствовать требованиям действующих нормативных актов); соответствие указанных
в рецепте доз сильнодействующих и ядовитых лекарственных средств
возрасту больного; соответствие номера на рецепте и номера на этикетке, соответствие копий рецептов прописям рецептов.

Таким образом, система контроля качества лекарственных препаратов предусматривает как наблюдение за приготовлением лекарственных препаратов на всех стадиях технологии, так и контроль готовой продукции.

Более подробно материал об организации контроля качества лекарственных препаратов рассматривается в курсе фармацевтической химии.