Требования, предъявляемые к производству лекарственных средств

Выдвигая требования к производству лекарственных средств, государственные регуляторные органы разных стран исходят из принципа презумпции ограничений, накладываемых органами исполнительной власти на субъектов обращения лекарственных средств с целью защиты прав пациента, т.е. его гарантированного обеспечения эффективным, безопасным и высококачественным лекарственным средством.

Исходя из этого, государство определяет, что правом производства и реализации лекарств обладают лишь лица, имеющие соответствующую профессиональную подготовку, а изготовление, хранение, распределение и реализация лекарственных средств осуществляется исключительно на лицензированных предприятиях и ограничивается строгими и понятными правилами, исключающими их неконтролируемое распространение и потребление.

Для формулирования и реализации указанных требований в мире создан эффективный национальный, межнациональный и наднациональный механизм разработки, испытания, производства и распределения (реализации и бесплатной раздачи) лекарственных средств, а также эффективный и транспарентный контрольный механизм, позволяющий оперативно реагировать на возможные несоответствия и дефекты в этом процессе. Значительную роль в деле защиты прав потребителей лекарственных средств и добровольцев, принимающих участие в их клинических испытаниях, играют различные международные общественные и частные организации, берущие на себя функции независимого общественного контролера (третьей стороны), что позволяет достаточно эффективно сохранять баланс интересов между производителями, дистрибьюторами и потребителями лекарственных средств, включая вопросы их безопасности и стоимости, а также создания преград на пути возможного извлечения сверхприбыли и попадания на рынок фальсификатов.

И, наконец, состав и содержание (концентрация) действующих веществ в лекарственном средстве также подвержены жесткому нормированию путем фиксирования стандартной прописи в соответствующих нормативных документах (НД): фармакопейных статьях предприятий (ФСП), фармакопейных статьях (ФС). Прописи (составы) лекарственных средств, закрепленные фармакопейными статьями, называются официнальными (от лат. Officina – аптека), их верификацией и утверждением в нашей стране занимаются государственные комитеты: фармакопейный и фармакологический. Первый работает с нормативно-технической документацией, второй – с результатами экспериментальных и клинических исследований.

Таким образом, государство определяет кто, как и из чего производит и каким образом распределяет лекарственные средства, а также обладает инструментом, позволяющим ему контролировать каждый из этих этапов обращения лекарственных средств и определенным образом влиять на механизм ценообразования в этом сегменте национальной экономики.

Одним из основных инструментов государственного регулирования раздела «производство» сферы обращения лекарственных средств является национальный стандарт Российской Федерации ГОСТ Р 52249-2004 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств» (далее – Национальный стандарт), впервые в нашей стране устанавливающий требования к производству лекарственных средств, принятые в Евросоюзе.

1.6. Структура Национального стандарта Российской Федерации ГОСТ Р 52249-2004 "Правила производства и контроля качества лекарственных средств"

Национальный стандарт утвержден Постановлением Госстандарта РФ от 10 марта 2004 г. №160-ст. Письмом Департамента государственного контроля лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники Минздрава РФ от 5 мая 2004 г. №295-22/78 извещается о его введении в действие с 1 января 2005 года (приложение В).

Законное (легитимное) применение Национального стандарта на территории страны подтверждается знаком соответствия национальному стандарту, укрепляемому на его обложке непосредственно под надписью «Издание официальное».

Основной текст стандарта предваряет краткое введение, делающее акцент на верховенстве правил GMP как общепринятого международного инструмента, регламентирующего требования к производству и контролю качества лекарственных средств для человека и животных.

Содержание стандарта включает характеристику области его применения, основные требования к производству и контролю качества лекарственных средств, сформулированные в 9 самостоятельных разделах основного текста, а также 18 специальных приложениях по отдельным видам лекарственных средств и технологических процедур, требующих более детального рассмотрения. В июне 2004 г. Европейская комиссия внесла дополнение к GMP в форме Приложения 19 «Контрольные и архивные образцы» с вводом в действие 15 января 2005 г. (см. приложение Г к настоящему учебнику).

Завершается документ общими терминами и определениями, необходимыми для его понимания.

Область применения стандарта распространяется на все виды лекарственных средств и устанавливает общие требования к их производству и контролю качества, а также специальные требования к производству отдельных видов лекарственных средств.

Основные требования к производству и контролю лекарственных средств изложены в следующих разделах:

1. Управление качеством

2. Персонал

3. Помещения и оборудование

4. Документация

5. Производство

6. Контроль качества

7. Работа по контрактам на производство продукции и проведение анализов

8. Рекламации и отзыв продукции

9. Самоинспекция

Раздел 1 «Управление качеством» устанавливает такие принципы организации производства, которые создают надлежащие предпосылки к тому, чтобы лекарственные средства гарантированно соответствовали своему назначению и предъявляемым к ним требованиям и не создавали риска для потребителей из-за нарушения условий безопасности, качества или эффективности. Указанная цель достигается созданием системы обеспечения качества, включающей целый ряд организационных мероприятий, в числе которых важное место занимает контроль качества. Все звенья этой системы укомплектовываются квалифицированным персоналом, обеспечиваются необходимыми помещениями, оборудованием и приборами.

Ответственность за надлежащее функционирование системы возлагается, в первую очередь, на ее руководителей и Уполномоченных лиц.

Необходимо подчеркнуть, что понятие «Уполномоченное лицо» в российскую нормативно-правовую фармацевтическую терминологию настоящим стандартом вводится впервые, в то время как соответствующая международная документация оперирует указанным термином уже более 30 лет. Следовательно, предстоит выработать ряд правовых положений, легитимизирующих функционирование этого (причем, исключительного важного) нового субъекта фармацевтической деятельности в сфере обращения лекарственных средств на отечественном фармацевтическом рынке.

Далее Национальный стандарт раскрывает понятие «обеспечение качества», трактуя его как комплексную задачу, решение которой требует соблюдения и реализации целого ряда мер, призванных гарантировать, что: «…

I. Лекарственные средства разработаны с учетом всех требований настоящего стандарта и требований к работе лабораторий;

II. На все производственные и контрольные операции разработана документация в соответствии с настоящим стандартом;

III. Ответственность и обязанности всех работников четко определены;

IV. Предусмотрены меры, обеспечивающие производство, поставку и использование исходных и упаковочных материалов, соответствующих заданным требованиям;

V. Контроль промежуточной продукции и технологического процесса (внутрипроизводственный контроль) и аттестация (валидация) процессов и оборудования проводятся в необходимом объеме;

VI. Производство и контроль готовой продукции соответствуют утвержденным инструкциями (методикам);

VII. Реализация лекарственных средств до выдачи Уполномоченным лицом разрешения на выпуск исключена. Уполномоченное лицо должно подтвердить, что каждая серия продукции произведена и проверена в соответствии с установленными требованиями;

VIII. Существующая система мер обеспечивает уровень качества лекарственных средств при их хранении, отгрузке и последующем обращении в течение всего срока годности;

IX. Порядок проведения самоинспекции и/или аудита качества позволяет регулярно оценивать эффективность системы обеспечения качества…»

Национальный стандарт декларирует, что он входит в систему обеспечения качества и направлен на создание гарантии того, что производство и контроль качества продукции постоянно соответствуют заявленным требованиям. В подтверждении этого в данном разделе стандарта приведены основные требования к производственным процессам, аттестации (валидации) критических стадий, персоналу, документации и пр., что иллюстрируется следующей текстуальной выдержкой: «…

I. Все производственные процессы должны быть четко регламентированы и периодически пересматриваться с учетом накопленного опыта. Следует контролировать стабильность производства лекарственных средств с заданным качеством в соответствии со спецификациями;

II. Следует проводить аттестацию (валидацию) критических стадий процессов производства, в том числе при внесении существенных изменений в технологический процесс;

III. Следует обеспечить все необходимые условия для выполнения требований настоящего стандарта, включая наличие:

а) обученного и аттестованного персонала;

b) необходимых помещений и площадей;

c) соответствующего оборудования и системы обслуживания;

d) материалов, средств упаковки и маркировки, удовлетворяющих заданным требованиям;

e) утвержденных инструкций и методик;

f) требуемых условий хранения и транспортирования.

IV. Инструкции и методики должны быть конкретными, и изложены ясно и однозначно в письменной форме и отображать особенности используемого оборудования;

V. Персонал должен быть обучен правильному выполнению инструкций;

VI. В процессе производства следует составлять протоколы (заполняемые в рукописной форме и/или с использованием технических средств), документально подтверждающие фактическое проведение всех предусмотренных инструкциями технологических стадий и получение продукции соответствующего качества в количестве, соответствующем установленным нормам. Все существенные отклонения должны расследоваться и протоколироваться в полном объеме;

VII. Протоколы на серию, включая документацию по реализации продукции, должны давать возможность прослеживать всю историю каждой серии продукции и храниться в полном объеме в доступной форме;

VIII. Порядок реализации (оптовой продажи) продукции должен сводить к минимуму любой риск для ее качества;

IX. Следует организовать систему отзыва любой серии продукции из продажи или поставки;

X. Рекламации на качество продукции должны тщательно рассматриваться, а причины ухудшения качества расследоваться с принятием соответствующих мер по их предотвращению…».

В разделе 1 Национального стандарта приведено также положение о контроле качества (п. 1.4 стандарта), и основные требования к нему (пп. I - VIII).

Раздел 2 «Персонал» посвящен принципам и общим положениям организации и функционирования персонала как гаранта обеспечения качества лекарственных средств в процессе их производства. Для этого предприятие должно быть укомплектовано персоналом необходимой численности и квалификации. Должностные обязанности каждого сотрудника должны быть оформлены документально и усвоены каждым сотрудником.

Организационная структура предприятия (органиграмма) должна быть правильной, четкой и понятной. Руководители предприятия должны обладать достаточными полномочиями для выполнения своих функций. Их полномочия могут передаваться официально назначенным заместителям, имеющим необходимую квалификацию. Дублирование ответственности сотрудников, связанных с выполнением требований цитируемого стандарта, должно быть исключено.

Руководители производства, службы (отдела) контроля качества и Уполномоченное лицо должны быть заняты на производства полный рабочий день. Руководители производства и службы (отдела) контроля качества должны быть независимы друг от друга (т.е. не должны находиться в прямом подчинении, выделено авторами). На крупных предприятиях часть функций указанных должностных лиц могут передаваться, при необходимости, другим сотрудникам (пп. 2.3; 2.5-2.7).

Обязанности Уполномоченных лиц подробно рассмотрены в п. 2.4. Национальный стандарт жестко устанавливает, что квалификация Уполномоченного лица должна соответствовать установленным требованиям (приложение 16), а само Уполномоченное лицо должно входить в штат предприятия – производителя лекарственных средств. Его обязанности могут быть переданы только лицам, имеющим статус Уполномоченного лица.

Основные обязанности руководителя производства изложены в п. 2.5. К ним относится (в редакции национального стандарта):

I. Организация производства и хранения продукции в соответствии с документацией с целью обеспечения требуемого качества;

II. Утверждение инструкций, связанных с производственным процессом и обеспечение их точного выполнения;

III. Контроль за рассмотрением и подписанием всех производственных протоколов лицами, имеющими необходимые полномочия, до передачи их в службу контроля качества;

IV. Контроль за работой своего подразделения, содержанием помещений, эксплуатацией и техническим обслуживанием оборудования;

V. Контроль за проведением работ по аттестации (валидации);

VI. Организация первичного и последующего обучения производственного персонала.

В п. 2.6 приведены основные обязанности руководителя службы контроля качества. Как отмечалось выше (п. 2.3), они должны быть отделены от таковых руководителей производства. К числу основных обязанностей руководителя службы контроля качества национальный стандарт относит:

I. Утверждение или отклонение исходных и упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции;

II. Оценка протоколов на серию продукции;

III. Проведение необходимых испытаний;

IV. Утверждение спецификаций, инструкций по отбору проб, методик испытаний и других методик по контролю качества;

V. Допуск к работе специалистов-аналитиков, работающих по контракту, и контроль за их деятельностью;

VI. Контроль работы подведомственного отдела, обслуживания его помещений и оборудования;

VII. Контроль проведения аттестации (валидации);

VIII. Организация первичного и последующего обучения персонала подведомственного отдела.

Другие обязанности сотрудников отдела контроля качества приведены в Разделе 6.

П. 2.7 Национального стандарта наделяет руководителей производства и отдела контроля качества рядом совместных обязанностей, относящихся к обеспечению качества продукции. Эти обязанности с учетом действующих норм и правил могут включать следующее:

– утверждение письменных инструкций, методик и других документов, включая внесение изменений в них;

– контроль за окружающей средой на производстве;

– контроль за соблюдением правил производственной гигиены;

– аттестация (валидация) процессов;

– обучение персонала;

– утверждение поставщиков исходных материалов и контроль за ними;

– утверждение производителей, работающих по контракту, и контроль за ними;

– определение условий хранения материалов, продукции и контроль за их соблюдением;

– хранение протоколов;

– постоянный контроль соответствия требованиям настоящего стандарта;

– проведение инспекций, расследований и отборов проб с целью выявления факторов, способных повлиять на качество продукции.

В разделе 2 Национального стандарта содержатся также основные требования к процедурам обучения всех сотрудников предприятия, занятых производством или контролем качества, а также технического и обслуживающего персонала и персонала, выполняющего работу по уборке и санитарной обработке. При этом имеется в виду, что обучением должны быть охвачены все без исключения сотрудники, деятельность которых может в той или иной степени повлиять на качество продукции.

Помимо базового обучения требованиям Национального стандарта (по теории и практике GMP), вновь принятые сотрудники должны пройти обучение в соответствии с их должностными обязанностями. Следует организовать периодическое обучение персонала и оценивать эффективность этого обучения на практике. Обучение должно проводиться по программам, утвержденным руководителями производства или службы (отдела) контроля качества. На предприятии должны храниться протоколы обучения, по которым можно было бы оценивать его качество по конкретным результатам и достижениям в работе.

Сотрудники, работающие в зонах, в которых загрязнение представляет опасность, например, в чистых зонах или в зонах работы с сильнодействующими, токсичными, инфицирующими или сенсибилизирующими веществами, должны пройти специальное обучение.

Главная цель обучения – усвоить философию обеспечения качества, следовать ей, реализуя в своей повседневной работе ее принципы и положения.

Заключительная часть раздела 2 Национального стандарта посвящена гигиене персонала – требованию, без надлежащего и скрупулезного исполнения которого производство лекарственных средств в современных условиях невозможно в принципе. Вопросы гигиены, подробно изложенные в подпунктах 2.13 – 2.20, перечисляют задачи, стоящие перед персоналом фармацевтического предприятия и его руководством, с точки зрения обеспечения соответствующей промышленной чистоты при производстве лекарственных средств, в особенности предназначенных для парентерального введения.

Раздел 3 «Помещения и оборудование» раскрывает принципы создания современного фармацевтического предприятия как многофункционального комплекса, спроектированного и построенного таким образом, чтобы риски негативного воздействия на выпускаемую продукцию были бы сведены к минимуму.

Все функциональные зоны предприятия подразделены на производственную зону, зону складирования, зону контроля качества и вспомогательные зоны. Для каждой из них сформулированы определенные требования, исходя из предназначения зоны.

Производственная зона предназначена для собственно производства лекарственных средств и в зависимости от их физико-химических или биологических свойств может подразделяться на ряд самостоятельных помещений, особенно в случае производства антибиотиков, токсичных продуктов и т.д. Основной задачей при разработке планировочных решений для таких зон является реализация специальных мер, исключающих или сводящих к минимуму риски перепутывания или перекрестного загрязнения.

Особые требования предъявляются к системам вентиляции и кондиционирования воздуха, внутренней отделке производственных помещений, исключающей выделение частиц, наличие незаделанных стыков, излишних швов, трубопроводов для стоков, труднодоступных для уборки и очистки помещений мест и т.д. Производственные помещения должны быть хорошо освещены, особенно в местах выполнения визуального контроля. Указанные требования изложены в пп. 3.6 – 3.17.

Зоны складирования прежде всего должны соответствовать требованиям надлежащих условий хранения сырья, материалов, полупродуктов, готовых лекарственных средств и т.д., нередко требующих создания специальных условий хранения. В общем плане, эти зоны должны быть чистыми, сухими, хорошо проветриваемыми, иметь требуемый температурный режим, а при необходимости – заданную относительную влажность воздуха и т.д. Должны быть созданы надлежащие условия для их уборки, для обеспечения доступа персонала к складированным материалам и продуктам, обеспечено удобство их транспортировки с помощью погрузчиков и тележек. С той же целью помещения складских зон должны быть достаточно просторными, удобными и доступными, а при их проектировании должны быть учтены данные о планируемых объемах производства лекарственных средств, в том числе на перспективу. Конкретные требования к зонам складирования изложены в пп. 3.18 – 3.25

Зоны контроля качества, как правило, должны быть отделены от производственных помещений, прежде всего, чтобы избежать излишнего шума, загрязнений, хождения неавторизованного персонала. Это особенно важно для лабораторий контроля биологических, микробиологических препаратов или радиоизотопов, которые в свою очередь также должны быть отделены друг от друга. К такого рода лабораториям предъявляются особые и специфические требования.

Площадь лабораторий контроля качества должна быть достаточной для исключения перепутывания и перекрестного загрязнения, а также для хранения образцов, протоколов, другой контрольной документации. Для размещения чувствительных приборов и аналитического оборудования, нуждающихся в защите от электромагнитных полей, вибрации, повышенной влажности или других внешних факторов, могут быть предусмотрены отдельные помещения. Все это подробно изложено в пп. 3.26 – 3.29 Раздела 3.

Вспомогательные зоны – это комнаты для приема пищи, переодевания и хранения одежды и обуви, туалеты, душевые, комнаты отдыха и психологической разгрузки, тренажерные, помещения для обучения персонала и т.д. и т.п., а также ремонтные участки, помещения для содержания животных (виварии) и пр. Требования к ним сформулированы в пп. 3.30 – 3.33.

Оборудование и приборы, используемые для производства и контроля лекарственных средств, должны соответствовать своему назначению, отвечать специальным требованиям, учитывающим воздействие на них лекарственных, вспомогательных и других веществ, применяемых в фармацевтическом производстве, часто агрессивных и нестабильных. Они должны быть изготовлены из химически инертных материалов, быть удобными для очистки, функциональны, эргономичны, технологичны. При их проектировании добиваются того, чтобы время контакта рабочей поверхности и лекарственного вещества было бы по возможности минимальным. Требования к оборудованию и его установке в производственных зонах рассматриваются в пп. 3.34 – 3.44.

Документации посвящен раздел 4Национального стандарта. В нем изложены принципы составления, оформления, работы с документацией. Приведены виды весьма разнообразной документации, обращающейся на фармацевтическом предприятии: это спецификации, промышленный регламент, технологическая инструкция, инструкция по упаковке, просто инструкция, методика, процедура, протокол на серию. Каждый из этих обязательных производственных документов несет определенную, только ему строго определенную функцию и не может быть заменен каким-либо другим, похожим или иным самостоятельным документом.

Документ не должен допускать двойного толкования: его название, вид и назначение должны быть простыми, четкими, ясными и понятными. Документ должен иметь логическую структуру, обеспечивающую простоту его проверки.

Не допускается оформление документов в рукописном виде. При необходимости, данные в документ вносят четким, разборчивым почерком так, чтобы их нельзя было удалить. При внесении изменений в документы следует проставлять дату внесения изменений и подпись лица, сделавшего это изменение. При необходимости, следует указать причину внесения изменений. Внесенные изменения не должны препятствовать восприятию исходного текста. Это означает, что после внесения изменений (рукописным или иным способом), первоначальный текст был бы полностью доступен для прочтения, не искажен и понятен.

Полностью требования к видам документации изложены в пп. 4.2 – 4.29 стандарта. Следует обратить внимание на такой сравнительно новый для отечественной фармацевтической практики вид производственной документации как спецификации. В переводе с английского (specification) этот термин означает «техническое описание», «технические требования», «норматив», «требования стандарта» и имеет много других схожих значений. Требуется подчеркнуть, что фармакопейная статья также обозначается этим термином. Таким образом, под термином «спецификация» в трактовке национального стандарта следует понимать перечень обязательных нормативных требований к какому-либо конкретному объекту, например, виду сырья, полупродукту, готовому продукту и т.д. Применительно к готовому продукту спецификации могут, например, практически полностью воспроизводить текст фармакопейной статьи предприятия с добавлением кодового номера этого документа или описания штрих-кода, которых в ФСП нет. Применительно к сырью спецификации могут повторять требования НД к нему с добавлением названия (и реквизитов) одобренного поставщика (производителя) этого сырья, методики проведения того или иного теста и т.д.

Целью введения спецификаций, утверждаемых руководством предприятия, является повышение ответственности соответствующих служб и должностных лиц (отдела контроля качества в первую очередь) за полноту и обязательность выполнения всех процедур контроля по параметрам, изложенным в спецификации, поскольку последняя является на предприятия документом, обязательным для исполнения.

Перечисленные обязательные виды фармацевтической производственной и контрольной документации апробированы многолетней практикой и доказали целесообразность, простоту и удобство их применения. Правильно ведущаяся на предприятии документация является надежной гарантией от брака в работе и незаменимым средством расследования несоответствий.

Производство представлено разделом 5. В нем изложены принципы и общие положения его организации, условия предотвращения перекрестного загрязнения, требования к исходным материалам, промежуточной и нерасфасованной продукции, упаковочным материалам, операциям по упаковке, готовой продукции, отклоненным, повторно используемым и возвращенным материалам (пп. 5.1 –5.65). Приводится также значение аттестации (валидации, пп. 5.21 – 5.24) как инструмента повышения эффективности работы и постоянства получаемых результатов (более подробно аттестация процессов и оборудования изложена в Приложении 15).

Контроль качества выделен в раздел 6. Здесь дается весьма развернутое определение этого понятия и его цель – не допустить к использованию или реализации материалы или продукцию, не удовлетворяющие требованиям качества. Еще раз подчеркивается, что основополагающим принципом обеспечения контроля качества является независимость отдела контроля качества от других подразделений.

При оценке качества готовой продукции следует рассматривать все сопутствующие факторы, включая условия производства, результаты внутрипроизводственного контроля, анализ производственной документации (в т.ч. документации на упаковку), соответствие спецификациям на готовую продукцию и состояние окончательной упаковки готовой продукции.

Сотрудники отдела контроля качества должны иметь доступ в производственные зоны для отбора проб и проведения анализа.

При организации работы контрольных лабораторий требуется, чтобы их помещения и оборудование удовлетворяли всем общим и специальным требованиям, предъявляемым к зонам контроля качества. Персонал, помещения и оборудование лабораторий должны соответствовать функциям, определяемым видом и масштабом производства. В отдельных случаях допускается использование сторонних лабораторий, при условии выполнения ими требований, изложенных в разделе 7 национального стандарта («Контракты на проведение анализов»), и внесения соответствующих записей в протоколы контроля качества.

Документация контрольных лабораторий должна соответствовать требованиям, изложенным в разделе 4 стандарта. Основное содержание этой документации относится к контролю качества и включает в себя следующие документы:

- спецификации;

- методики отбора проб;

- методики и протоколы проведения испытаний (включая аналитические операционные листы и/или лабораторные журналы);

- аналитические отчеты и/или паспорта;

- результаты контроля окружающей среды в производственных помещениях;

- протоколы аттестации (валидации) аналитических методик;

- методики и протоколы калибровки приборов и обслуживания аппаратуры.

Эта информация всегда должна быть готова к представлению в отдел контроля качества. Документация по контролю качества, относящаяся к протоколам серий продукции, должна храниться в течение одного года после истечения срока годности серии. Для некоторых типов данных (например, результатов аналитических испытаний, выходов готовой продукции, параметров окружающей среды и т.п.) целесообразно хранить протоколы в виде, позволяющем проводить оценку тенденций изменения параметров. В дополнение к протоколам серий продукции следует хранить в доступном виде и другую первичную информацию (например, рабочие лабораторные журналы и/или протоколы).

Отбор проб должен проводиться в соответствии с утвержденными письменными инструкциями, включающими в себя:

– методику отбора проб;

– перечень используемого оборудования;

– количество отбираемых проб;

– инструкции по любому разделению отобранной пробы на части (при необходимости);

– тип и характеристики тары для отбора проб;

– маркировку тары с отобранными пробами;

– специальные меры предосторожности, особенно относительно стерильных и опасных веществ;

– условия хранения;

– инструкции по очистке и хранению оборудования для отбора проб.

Контрольные образцы должны представлять репрезентативную выборкусерии материалов или продукции. Возможны отборы проб, характеризующих критические стадии технологического процесса (например, его начало или окончание). Тара с отобранными пробами должна быть промаркирована с указанием ее содержимого, даты отбора проб и упаковок, из которых эти пробы были отобраны.

Отобранные пробы каждой серии готовой продукции должны храниться в течение одного года после истечения срока ее годности. Готовая продукция должна, как правило, храниться в своей окончательной упаковке и при рекомендованных условиях. Контрольные образцы исходного сырья (кроме растворителей, газов и воды) должны храниться не менее двух лет после выдачи разрешения на реализацию продукции, если это позволяет их стабильность. Время хранения может быть сокращено, если период стабильности, указанный в соответствующих спецификациях, меньше этого значения. При необходимости, образцы исходного сырья следует хранить столько же, сколько и соответствующую готовую продукцию. Контрольные образцы исходного сырья, материалов и продукции должны храниться в достаточном количестве для того, чтобы впоследствии можно было провести их полный повторный контроль.

При проведении испытаний аналитические методики должны быть аттестованы (валидированы). Все испытания, приведенные в нормативной документации (спецификациях), должны выполняться в соответствии с утвержденными методиками. Полученные результаты испытаний должны оформляться документально и проверяться на соответствие информации, содержащейся в протоколах испытаний. Все расчеты должны тщательно проверяться.

Проводимые испытания следует оформлять документально с указанием:

a) наименования материала или продукции и дозированной формы;

b) номера серии и наименования производителя и/или поставщика;

c) ссылок на соответствующие спецификации и методики испытаний;

d) результатов испытаний, включая наблюдения, вычисления и ссылки на все паспорта анализов;

e) даты проведения испытаний;

f) фамилий лиц, проводивших испытание;

g) фамилий лиц, подтверждавших проведение испытаний и результаты вычислений;

h) однозначного заключения о выдаче разрешения или отклонении продукции (или другого решения о статусе продукции), даты и подписи ответственного лица.

Все операции по внутрипроизводственному контролю, включая операции, выполняемые лицами, непосредственно работающими в производственных зонах, должны проводиться в соответствии с методиками, утвержденными отделом контроля качества, а их результаты оформляться документально.

Особое внимание следует уделять качеству лабораторных реактивов, мерной лабораторной посуды и титрованных растворов, стандартных образцов и питательных сред. Они должны готовиться в соответствии с письменными инструкциями.

Лабораторные реактивы, предназначенные для длительного использования, должны иметь маркировку с указанием даты приготовления и подписями исполнителей. На этикетке должен быть указан срок годности нестабильных реактивов и питательных сред и специфические условия их хранения. Для титрованных растворов необходимо указывать дату последнего установления титра и соответствующий поправочный коэффициент.

При необходимости, на таре следует указывать дату получения каждого вещества, используемого для проведения испытаний (например, реактивов и стандартных образцов) с соответствующими инструкциями по их использованию и хранению. В некоторых случаях после получения или перед использованием реактива может возникнуть необходимость проведения его испытания на подлинность и/или другого испытания.

Животных, используемых для контроля компонентов, материалов или продукции, следует при необходимости помещать в карантин перед работой с ними. Уход и контроль за животными должны быть организованы так, чтобы обеспечить их пригодность к использованию по назначению. Животные должны быть промаркированы, истории работы с ними должны быть оформлены документально.

Раздел 7 «Работа по контрактам на производство продукции и проведение анализов». Работа по контракту при производстве лекарственных средств – это нередко практикуемое размещение всего или части производства, а также заданий по контролю качества, на одном или нескольких предприятиях – производителях лекарственных средств, имеющих соответствующую лицензию. В разделе 7 подробно рассматриваются принципы организации такого порядка работы, общие положения составления соответствующего контракта, а также требования к заказчику и ответственность исполнителя. В заключительной части раздела приведены обязанности сторон по проведению работ и ведению документации в соответствии с согласованным перечнем.

Раздел 8 «Рекламации и отзыв продукции». Принципы работы с рекламациями (т.е. с выраженными потребителем теми или иными претензиями к поставленной продукции) в соответствии с национальным стандартом заключаются в следующем: все рекламации и информация, касающиеся продукции с предполагаемыми нарушениями качества, должны тщательно анализироваться в соответствии с письменными инструкциями. На предприятии должна быть создана система быстрого и эффективного отзыва с рынка продукции с явными или предполагаемыми нарушениями качества в случаях, когда:

a) продукция оказалась опасной при обычных условиях применения;

b) продукция терапевтически неэффективна;

c) продукция по качественному и количественному составу не соответствует составу, указанному в регистрационном досье;

d) контроль готового лекарственного средства и/или ингредиентов, контроль

e) промежуточных стадий производственного процесса не проводился или не выполнялись требования или обязательства, относящиеся к условиям выдачи разрешения на производство лекарственных средств;

f) при других непредвиденных обстоятельствах.

При работе с рекламациями алгоритм устанавливается следующий. На предприятии должен быть назначен сотрудник, имеющий в распоряжении необходимый персонал, ответственный за рассмотрение рекламаций и принятие решений. Если этот сотрудник не является Уполномоченным лицом, то последнее должно быть немедленно поставлено в известность обо всех фактах рекламаций, расследований и отзывов продукции.

Действия по рассмотрению рекламаций на предположительно недоброкачественную продукцию и принятие решения о ее отзыве должны быть изложены в соответствующей инструкции, предусматривающей тщательность расследования рекламации и его документальное оформление с описанием деталей любой претензии на качество продукции. К этой работе обычно привлекается лицо, ответственное за контроль качества продукции.

Если обнаружено или подозревается несоответствие качества какой-либо серии продукции, то следует принять решение о проверке других аналогичных (например, близких) серий. В частности, проверке могут подлежать другие серии, содержащие переработанный продукт из проблемной серии.

Решения и меры, принятые по любой рекламации, должны быть внесены в соответствующий протокол на серию продукции. Протоколы рекламаций должны регулярно рассматриваться и анализироваться с целью выявления специфических и повторяющихся факторов, требующих особого внимания и способствующих отзыву продукции. В случае ухудшения качества продукции или других серьезных проблем с качеством, в отношении которых предпринимаются корректирующие действия, производитель обязан известить соответствующие компетентные власти.

Для работы по отзыву продукции на предприятии должен быть назначен сотрудник, имеющий в распоряжении необходимый персонал, ответственный за своевременный отзыв продукции с рынка. Как правило, это лицо должно быть независимо от служб, занимающихся реализацией и маркетингом. Если этот сотрудник не является Уполномоченным лицом, то последнее должно быть осведомлено обо всех фактах отзывов продукции. Порядок отзыва продукции должен быть регламентирован письменной инструкцией, которую следует регулярно проверять и пересматривать.

Отзыв продукции должен осуществляться оперативно и в любое время.

Компетентные органы всех стран, куда могла быть направлена продукция, в отношение которой высказаны претензии, должны быть немедленно проинформированы о решении об ее отзыве в связи с обнаружением или подозрением на несоответствие ее качества. Документация по отгрузке продукции должна быть доступна для лица (лиц), ответственного за отзыв продукции, содержать достаточную информацию об оптовых покупателях и прямых заказчиках (адреса, номера телефонов/факсов в рабочее и в нерабочее время, номера серий и объемы поставок), экспортных поставках и поставках образцов лекарственных средств.

Отозванная продукция должна иметь соответствующую маркировку и храниться в надежно изолированных зонах до принятия решения о ее дальнейшем использовании или утилизации. Последовательность действий при отзыве продукции должна быть оформлена документально. Должен быть оформлен окончательный отчет, содержащий баланс между количеством поставленной и отозванной продукции.

Эффективность мероприятий по отзыву продукции следует регулярно анализировать.

Последний, 9 раздел национального стандарта посвящен Самоинспекции.В нем формулируются принципы самоинспекции, гласящие, что самоинспекция должна проводиться с целью проверки выполнения предприятием требований настоящего стандарта и принятия необходимых мер по устранению недостатков.

С целью выполнения принципов обеспечения качества вопросы, связанные с работой персонала, содержанием помещений, эксплуатацией оборудования, документацией, производством, контролем качества и реализацией лекарственных средств, мероприятиями по работе с рекламациями и отзыву продукции, а также проведению самоинспекций должны регулярно рассматриваться в соответствии с утвержденной программой. Самоинспекция должна осуществляться независимо и тщательно специально назначенным лицом (лицами) из штата предприятия. Считается полезным проведение независимого аудита экспертами сторонних организаций.

Результаты проведения самоинспекций должны оформляться документально. Протоколы, составленные по результатам проведения самоинспекции, должны включать всю полученную информацию и необходимые корректирующие действия (при необходимости). Действия, принимаемые по результатам самоинспекции, следует также оформлять документально.