Сопутствующие нарушения, вызывающие резистентность к инсулину

Резистентность к инсулину – состояние, при котором нормальное количество инсулина вызывает аномальную биологическую реакцию. Резистентность к инсулину может быть обусловлена факторами, возникающими до взаимодействия инсулина со своим рецептором (например, антителами к инсулину в циркулирующей крови), при взаимодействии с рецептором (например, изменение сродства к связыванию рецептора инсулина или концентрации) или дистальнее рецептора инулина (например, блокирование передачи сигналов инсулином). Предрецепторные проблемы снижают концентрацию свободного метаболически активного инсулина; это может быть ускоренное разложение инсулина и инсулин-связывающие антитела. Рецепторные проблемы включают изменения сродства к связыванию инсулина с рецептором и концентрации, а также выработку антител к рецептору инсулина. Послерецепторные проблемы сложно дифференцировать клинически от рецепторных, и часто они сопутствуют друг другу. У собак рецепторные и послерецепторные нарушения обычно приписывают ожирению, циркулирующим белкам острой фазы и воспалительным цитокинам (например, фактору некроза опухолей-альфа [ФНО-α], интерлейкину-1, и интерлейкину-6), мешающим передаче сигнала с участием инсулина, или нарушениям, приводящим к избыточной или недостаточной секреции гормонов-антагонистов инсулина, таких как кортизол, гормон роста, прогестерон или тироксин (Tilg and Moschen, 2006; Vick et al, 2008).

Точно установить резистентность к инсулину по дозе невозможно. Большинству собак-диабетиков для контроля гликемии достаточно дозы инсулина ленте или НПХ 1,0 Ед./кг дважды в сутки (см. табл. 6-7). Резистентность к инсулину следует подозревать при плохом контроле гликемии несмотря на дозу инсулина более 1,5 Ед./кг, если для поддержания концентрации глюкозы в крови ниже 300 мг/дл необходимы чрезмерные количества инсулина (т. е. доза >1,5 Ед./кг) (рис. 6-33), а также при беспорядочных колебаниях концентрации глюкозы и постоянном изменении потребности в инсулине для контроля гликемии. Если при построении графика концентрации глюкозы путем анализа последовательных проб крови концентрация не снижается ниже 300 мг/дл (17 ммоль/л), это говорит в пользу резистентности к инсулину, однако не является окончательным критерием. Кривая концентрации глюкозы, характерная для резистентности к инсулину, может также получиться при стрессовой гипергликемии, эффекте Сомоджи и других проблемах инсулиновой терапии (таблица 6-11), а при нарушениях, вызывающих относительно легкую резистентность к инсулину (например, ожирение, воспаление) возможно снижение концентрации глюкозы в крови до менее 300 мг/дл. У собак с резистентностью к инсулину концентрация фруктозамина в сыворотке обычно выше 500 мкмоль/л и в тяжелых случаях может превысить 700 мкмоль/л. К сожалению, повышенная концентрация фруктозамина в сыворотке сама по себе просто указывает на плохой контроль гликемии, а не на резистентность к инсулину.

ТАБЛИЦА 6-11. ИЗВЕСТНЫЕ ПРИЧИНЫ НЕЭФФЕКТИВНОСТИ ИНСУЛИНА ИЛИ РЕЗИСТЕНТНОСТИ К ИНСУЛИНУ У СОБАК С ДИАБЕТОМ

Резистентность к инсулину также зависит, частично, от основной этиологии. Она может быть легкой и легко преодолеваться повышением дозы инсулина, или тяжелой, вызывающей выраженную гипергликемию независимо от типа и дозы инсулина. Некоторые причины резистентности к инсулину очевидны при постановке диагноза диабета, например ожирение и применение лекарств-антагонистов инсулина (таких как глюкокортикоиды, прогестагены). Другие причины резистентности неочевидны сразу и требуют подробного диагностического обследования. В общем, любые сопутствующие воспалительные, инфекционные, гормональные нарушения, новообразования или нарушения систем органов могут вызвать резистентность к инсулину и снизить эффективность терапии (см. табл. 6-11). По нашему опыту, самыми распространенными причинами снижения эффективности инсулина у собак с диабетом являются диабетогенные лекарства (глюкокортикоиды), сильное ожирение, гиперадренокортицизм, диэструс, хронический панкреатит, ХЗП, воспалительные заболевания кишечника, заболевания ротовой полости, инфекции мочевыводящих путей, гиперлипидемия и антитела, связывающие инсулин (у собак, получающих бычий инсулин). Полный анамнез и подробное клиническое обследование – наиболее важный начальный шаг в выявлении этих сопутствующих нарушений. Если сбор анамнеза и клинический осмотр не выявили отклонений, следует сделать клинический анализ крови, биохимический анализ крови, анализ сыворотки на панкреатическую липазу, прогестерон (для некастрированных сук), УЗИ брюшной полости и анализ мочи с микробиологическим посевом для дальнейшего исследования на сопутствующие заболевания. Дополнительные исследования зависят от результатов этих начальных исследований (рамка 6-7).

Лечение и обратимость резистентности к инсулину зависят от этиологии. Резистентность к инсулину обратима, если вызвана излечимыми заболеваниями, например, сопутствующим гипотиреозом, поддающимся лечению левотироксином (Ford et al, 1993), или у некастрированных сук с диабетом во время диэструса, когда возможна кастрация (см. «Прочие специфические типы и ремиссия диабета»; Fall et al, 2008b). И наоборот, при плохо поддающихся лечению заболеваниях, таких как хронический рецидивирующий панкреатит, резистентность к инсулину часто сохраняется. В некоторых ситуациях можно принять меры для предотвращения резистентности к инсулину, например, избегать глюкокортикоидов при лечении собак-диабетиков и провести овариогистерэктомию, если диабет диагностирован у некастрированной суки.