Чому ці структури назвали бакмінстерфулеренами (фулеренами)? 3 страница

Для тривалого уникнення захоплення фагоцитами РЕС застосовують також поліетиленгліколь (ПЕГ) – лінійний нейтральний поліефір, який забезпечує «приховуючий» ефект від фагоцитозу. Тому наночастинки з таким покриттям дуже важко розпізнаються РЕС [Lutz J.-F. et al., 2006]. Як приклад, Feruglose (Clariscan) – СПНОЗ для контрастування кровоносного русла при МРТ, який має покриття з ПЕГ, а тому не дієвий для візуалізації органів РЕС через знижений фагоцитоз макрофагами [Bachmann R. et al., 2002]. ПЕГ також забезпечує низьку токсичність та імуногенність, визначає високу стабільність і розчинність наночастинок, здатний приєднувати ліганди [Kohler N. et al., 2004; Laurent S. et al., 2008].

Покриття впливають на токсикологічні властивості препаратів на основі НОЗ. На теперішній час дослідження показали, що наночастинки з полімерним покриттям в цілому мають мінімальний вплив на життєздатність і функції клітин [Arbab A.S et al., 2003]. Покриті декстраном НОЗ не впливають на життєдіяльність клітин, тоді як покриті гепарином виявляються токсичними [Villanueva A. et al., 2009]. Також дослідження показали, що властивості поверхневого покриття НОЗ можуть впливати на захоплення їх клітинами-мішенями, наприклад злоякісними клітинами. При цьому позитивно заряджене покриття з декстрану призводить до кращого накопичення наночастинок у клітинах HeLa порівняно із негативно зарядженим [Villanueva A. et al., 2009]. Таким чином, покриття у значній мірі впливають на фармакологічні властивості НОЗ.

Класифікація наночастинок оксиду заліза.Розміри НОЗ (СПНОЗ) впливають на їх фізичні і біологічні, а тому і фармакологічні властивості: більші частинки краще захоплюються макрофагами РЕС [Goya G.F. et al., 2008; Matuszewski L. et al., 2005], що показано наприклад при порівнянні фагоцитозу ferumoxides і ferumoxtran-10 [Raynal I. et al., 2004], проте менші, як правило, довше циркулюють у кровоносному руслі, добре проникають через капілярну стінку [Allkemper T. et al., 2002; Weissleder R. et al., 1990]. Тому за розміром, а саме ГДР, СПНОЗ розподіляють на три типи: надмалі суперпарамагнітні наночастинки оксиду заліза (ultrasmall superparamagnetic iron oxide nanoparticles, USPIO) з діаметром 10 – 50 нм, малі або стандартні суперпарамагнітні наночастинки оксиду заліза (small/standart superparamagnetic iron oxide nanoparticles, SSPIO) з діаметром 60 – 150 нм, пероральні (великі) частинки оксиду заліза (micron-sized particles of iron oxide, MPIO) з діаметром у кілька мікрометрів (300 нм – 3,5 мкм). USPIO має підкатегорії: монокристалічні наночастинки оксиду заліза (monocrystalline iron oxide nanoparticles, MION) з діаметром 10 – 30 нм і їх різновид – монокристалічні наночастинки заліза з перехрестно-з’єднаним покриттям з декстрану (MION with cross-linked dextran coating, CLIO). MION так названі для того, щоб підкреслити монокристалічну природу їх серцевини [Geraldes C.F.G.C., Laurent S., 2009; Laurent S. et al., 2008].

Все більше препаратів на основі НОЗ (переважно СПНОЗ) підтверджуються для застосування у медицині, зокрема у галузі візуалізації в якості КА при МРТ і в гематології для лікування ЗДА. Зараз у якості КА для діагностики уражень печінки і селезінки застосовуються такі препарати SSPIO: ferumoxides або АМІ-25 (Endorem™, Guerbet або Feridex®, AMAG Pharmaceuticals), який складається із кристалів магнетиту 4,3 – 4,8 нм, покритих декстраном, і має ГДР частинок приблизно 120 – 180 нм [Arbab A.S. et al., 2002; Weissleder R. et al., 1989] і Ferucarbotran або SHU555A (Resovist®, Bayer Schering Pharma AG), серцевина якого складається з кількох кристалів магнетиту і маґгеміту розміром ~4,2 нм кожен, покритих карбоксидекстраном, і має ГДР ~62 нм [Reimer P. et al., 1998; Reimer P. et al., 2000].

До препаратів на основі USPIO належать: ferumoxtran-10 або AMI-227 (комерційні назви Sinerem®, Guerbet та Combidex®, AMAG Pharmaceuticals), який представлений кристалами з діаметром 4,3 – 4,9 нм, покритими декстраном із ГДР до 50 нм [Anzai Y. et al., 2003; Mack M.G. et al., 2002; Saleh A. et al., 2004], SHU555C (Supravist™, Bayer Schering Pharma AG), покритий карбоксидекстраном і має ГДР 21 нм [Geraldes C.F.G.C., Laurent S., 2009], Feruglose або NC100150(Clariscan®, GE Healthcare), покритий ПЕГ і має ГДР ~15–20 нм [Bachmann R. et al., 2002].

До пероральних КА (MPIO), які покращують візуалізацію шлунково-кишкового тракту при МРТ належать: ferumoxsil або AMI-121 (Lurinem®, Guerbet, або GastroMARK®, AMAG Pharmaceuticals), покритий кремнеземом і має ГДР ~300 нм [Hahn P.F. et al., 1990] і ferristene (Abdoscan®, GE Healthcare), зроблений з монодисперсних полімерних частинок з діаметром 3 мкм, покритих нанокристалами оксиду заліза [Geraldes C.F.G.C., Laurent S., 2009; Rinck P.A. et al., 1991].

Фармакологічні властивості оксиду заліза.З Класифікації. Наночастинки заліза сприяють пришвидшенню регенерації та стимуляції на 10-15% відновлення печінки після її часткового видалення [Frank J.A.; Hirsch L.R.].

На фармакологічні властивості НОЗ, такі як їх спосіб введення, розподіл (в т.ч. таргетинг, тобто націлювання на структуру-мішень, зокрема певну клітину), метаболізм, виведення, токсикологічні показники, побічні дії, впливають багато чинників. Серед яких основні: доза, ГДР та поверхневе покриття НОЗ, наявність чи відсутність лігандів для таргетингу, магнітні властивості (у випадках їх спрямування до мішені магнітним полем).

НОЗвводяться в організм парентеральним (внутрішньовенним) або ентеральним (пероральним чи ректальним) шляхами. Перше стосується усіх USPIO та SSPIO, причому введення може бути як болюсним (наприклад SHU555A), так і інфузійним (наприклад АМІ-25) [Karabulut N., Elmas N., 2006]. Ентеральним шляхом з метою контрастного МР-дослідження вводяться MPIO. Причому незначна частина заліза при цьому всмоктується в залежності від насичення організму цим металом [Hahn P.F. et al., 1990].

Розподіл SSPIO та USPIO в організмі має певні відмінності. Після внутрішньовенного введення SSPIO, основна їх частина, зважаючи на великий ГДР (>50 нм), досить швидко затримується у печінці і селезінці. Це підтверджують дослідження R. Weissleder та співавторів (1989). Показано на прикладі міченого ізотопом ⁵⁹Fe АМІ-25 дуже швидке накопичення цих SSPIO у печінці і селезінці, причому через 1 годину у цих органах зосередилося до 90% введеної дози. І зовсім незначну кількість препарату було виявлено у інших органах, зокрема нирках, легенях і мозку [Weissleder R. et al., 1989]. ЧНВ з плазми крові SSPIO на рівні 6–8 хвилин [Bomati-Miguel O. et al., 2005; Reimer P. et al., 1998]. Така тривалість ЧНВ обумовлена швидким захопленням SSPIO фагоцитами РЕС. Це підтверджено серією гістологічних досліджень печінки, які показали накопичення заліза у клітинах Купфера на всьому протязі печінкових часточок протягом перших годин після введення АМІ-25 [Weissleder R. et al., 1989].

На відміну від SSPIO, USPIO мають достатньо малі розміри (<50 нм). Через це, а також завдяки біосумісним покриттям, вони повільніше виводяться нирками та/чи затримуються у печінці і мають значно довший ЧНВ з плазми крові, який триває приблизно протягом години чи навіть більше [Landry R. et al., 2005; Saleh A. et al., 2004; Weissleder R. et al., 1990]. Це вказує на зменшену опсонізацію і захоплення цих наночастинок фагоцитами РЕС [Raynal I. et al., 2004]. Більше того, USPIO краще ніж SSPIO проникають через капілярну стінку, що було продемонстровано на культурі ендотеліальних клітин. Електронномікроскопічні дослідження показали, що цей процес відбувається завдяки везикулярному транспорту і через інтерендотеліальні з’єднання [Weissleder R. et al., 1990]. P.L. Apopa і співавтори (2009) встановили, що НЗ індукують підвищення ендотеліальної проникності шляхом ремоделювання мікротрубочок під дією оксидантного стресу [Apopa P.L. et al., 2009]. На мічених за допомогою ізотопу ⁵⁹Fe USPIO показано, що, окрім типового для НОЗ накопичення у печінці (6,3% введеної дози на 1 г тканини) і селезінці (7,1%/г), значна частина наночастинок депонується у лімфатичних вузлах (3,6%/г) і кістковому мозку (2,9%/г). Отже, малі розміри і подовжений ЧНВ з плазми крові забезпечують проникнення USPIO через капілярну стінку і визначають більш розповсюджений тканинний розподіл [Weissleder R. et al., 1990]. Вищенаведене дозволяє застосовувати USPIO в якості КА для візуалізації лімфатичних вузлів, кісткового мозку, кровоносного русла (blood pool agents), а також переносників для активного таргетингу, в тому числі за допомогою магнітного поля (дивись нижче).

НОЗ, як і іншим наночастинкам, притаманне пасивне накопичення у ділянці злоякісної пухлини (пасивний таргетинг). Це обумовлено захопленням макрофагами і так званим ефектом підвищеної проникності і накопичення (enhanced permeability and retention effect), який є проявом недосконалості судинної системи злоякісних пухлин, які швидко ростуть [Maeda H., 2001; Moore A. et al., 2000; Zimmer C. et al., 1995].

На розподіл НОЗ також впливає наявність на їх поверхні специфічних лігандів для активного таргетингу. За такої умови частинки будуть накопичуватися переважно у тканинах-мішенях [Moore A. et al., 2004]. У випадках магнітного таргетингу розподіл НОЗ коригується просторовими характеристиками зовнішнього магнітного поля [Lubbe A.S. et al., 1996].

Отже можна підсумувати, що на розподіл НОЗ в організмі впливають розмір наночастинок (а саме ГДР), їх зовнішнє покриття, ЧНВ з плазми крові, а також наявність лігандів для таргетингу та/чи зовнішнього спрямовуючого магнітного поля.

Метаболізм НОЗ в організмі. Значною перевагою НОЗ (в т.ч. як SSPIO, так і USPIO) є їх здатність до біодеградації в організмі, що було показано гістологічними і радіологічними дослідженнями. На прикладі міченого за допомогою ⁵⁹Fe AMI-25 показано, що час напіврозпаду цього препарату у печінці і селезінці становить 3 і 4 дні відповідно, що свідчить про вивільнення із наночастинок і утилізацію заліза в цих органах. При гістологічних дослідженнях печінки також було виявлено подібне: залізовміщуючі клітини (переважно клітини Купфера) поступово зникали, причому в першу чергу із центрлобулярних ділянок. І вже на 16 день у паренхімі печінки не спостерігалося підвищеної кількості заліза. При цьому яких-небудь гепатоцелюлярних патологічних змін виявлено не було [Weissleder R. et al., 1989]. У іншому дослідженні із застосуванням AMI-227 і SHU555A час напіврозпаду у печінці визначений на рівні 8 – 10 днів [Saebo K.B., 2004]. Отже, вищезазначене беззаперечно вказує на біодеградацію НОЗ в організмі.

Більше того, на прикладі ⁵⁹Fe-AMI-25 показано, що утилізоване залізо із НОЗ включається у гемоглобін еритроцитів. Наявність ⁵⁹Fe у гемоглобіні досягала піку на 5 – 40 добу (20% введеної дози), а потім зменшувалася. Дослідження на щурах із ЗДА аліментарного походження показали, що як у випадку призначення 30 мг Fe/кг заліза декстрану (Імферону), так і АМІ-25, рівень гематокриту зростав до нормального рівня за 7 днів [Weissleder R. et al., 1989].

На біодеградацію НОЗ впливають їх покриття. Як приклад, час напіврозпаду NC100150 у печінці із покриттям з ПЕГ становить 29 днів. На прикладі SHU555A продемонстровано, що зразки із однаковими покриттями (у даному разі карбоксидекстраном), але різними розмірами частинок (12 і 69 нм), мають однакові показники часу напіврозпаду (10 днів), тобто швидкості біодеградації. Покриття, які обмежують доступ води до металічної серцевини, значно подовжують час біодеградації [Saebo K.B., 2004].

Залізо, утилізоване із НОЗ, виводяться з організму поступово. На прикладі міченого ⁵⁹Fe-АМІ-25 було показано, що кліренс всього тіла від ⁵⁹Fe складає 20% введеної дози на 14 день і 35% введеної дози на 28 день [Weissleder R. et al., 1989].

Фармакодинаміка наночастинок оксиду заліза та їх біомедичне застосування.Фармакодинаміка НОЗ зумовлена магнітними властивостями та наявністю у їх складі заліза. Тому НОЗ мають протианемічну дію при ЗДА шляхом поповнення загального пулу заліза в організмі, властивість впливати на час релаксації Т1 і Т2 оточуючих протонів, що покращує візуалізацію певних структур при МРТ, гіпертермічну дію, тобто властивість поглинати енергію зовнішнього перемінного магнітного поля і перетворювати її на тепло. Остання застосовується при лікуванні злоякісних пухлин [Jun Y.-W. et al., 2008; Landeghem F.K.H. et al., 2009; Provenzano R. et al., 2009].

НОЗ у лікуванні ЗДА. На здатності вивільнених із НОЗ йонів заліза включатися у гемоглобін еритроцитів заснований новий препарат для лікуванні хворих на ЗДА. Ferumoxytol(Feraheme™, AMAG Pharmaceuticals) – це ін’єкційний препарат для лікування ЗДА у дорослих хворих із хронічною нирковою недостатністю (ХНН); це USPIO з нестехіометричного магнетиту, покриті карбоксиметилдекстраном і мають ГДР 17–31 нм. Вуглеводне покриття ізолює біоактивне залізо препарату від плазми крові поки ферумокситол не буде захоплений макрофагами РЕС селезінки, печінки і кісткового мозку [Provenzano R. et al., 2009; Spinowitz B.S. et al., 2008]. Його перевагою над іншими препаратами заліза є менша кратність введення (двічі по 510 мг заліза з інтервалом 3 – 8 днів, замість 5 – 10 введень), а також відсутність втрат препарату під час гемодіалізу у хворих із ХНН [Danielson B.G., 2004; Landry R. et al., 2005].

Ферумокситол також застосовується як КА для МРА, наприклад, у діагностиці невдало встановлених стентів при аневризмі аорти, тромбозу глибоких вен нижніх кінцівок [Ersoy H. et al., 2004; Li W. et al., 2007].

СПНОЗ – контрастні агенти для МРТ. SSPIO, такі як АМІ-25 і SHU555A, як наведено вище, порівняно швидко захоплюються макрофагами і переважно накопичуються у печінці і селезінці, тому є підходящими для покращення візуалізації цих органів на МРТ [Karabulut N., Elmas N., 2006]. На основі відсутності у злоякісних пухлинах печінки клітин Купфера заснована візуалізація за допомогою SSPIO як первинних, так і метастатичних новоутворень [Arbab A.S. et al., 2002; Reimer P. et al., 2000]. Засоби на основі SSPIO також здатні контрастувати і фокальні пухлини селезінки [Weissleder R. et al., 1988].

Завдяки вищенаведеним особливостям, зокрема подовженому ЧНВ з плазми крові, USPIO можуть застосовуватися у МРА [Allkemper T. et al., 2002;Harisinghani M.G. et al., 1997], а також візуалізації кісткового мозку [Daldrup-Link H.E. et al., 2003]. Так як частинки USPIO накопичуються у лімфатичних вузлах, вони можуть використовуватися для їх контрастування, в тому числі для виявлення метастазів [Mack M.G. et al., 2002]. При цьому наночастинки залишають кровоносне русло і лімфатичними судинами досягають лімфатичних вузлів, повторюючи просування емболів із злоякісних клітин [Anzai Y. et al., 2003; Harisinghani M.G. et al., 2003]. А спостереження того, що USPIO ефективно захоплюються макрофагами та іншими фагоцитуючими клітинами, призвело до оцінки їх у якості КА для діагностики запальних і дегенеративних розладів, асоційованих із високою макрофагальною активністю, наприклад у випадках ішемічного інсульту [Saleh A. et al., 2004], атеросклерозу, в т.ч. ще до звуження просвіту судини [Kooi M.E. et al., 2003; Ruehm S.G. et al., 2002].

Перераховані вище методики належать до пасивного таргетингу, так як НОЗ спрямовуються до своїх „мішеней” завдяки певним фізіологічним процесам, наприклад циркуляції крові чи лімфи, фагоцитозу тощо. Але активне націлювання є більш бажаним, так як дає не лише фізіологічну інформацію, а й бачення специфічних молекулярних механізмів. Для цих методик підходящими є саме USPIO та їх підкатегорії, тому що в них подовжені ЧНВ з плазми крові, що забезпечує час для «пошуку» структури-мішені. Велика кількість ранніх маркерів раку і серцево-судинних захворювань оцінюються як цілі для НОЗ зі специфічними лігандами. Наприклад, надглікозильований муциновий антиген uMUC-1, пухлинний антиген притаманний багатьом аденокарциномам, є мішенню для пептиду EPPT1 на поверхні CLIO [Moore A. et al., 2004]; металопротеїназа-2 матриксу, інтегрована до мембрани ендопептидаза, яка надлишково експресується у гліомах та інших пухлинах мозку нейроектодерального походження, є мішенню для USPIO з пептидом хлоротоксином [Veiseh O. et al., 2005]. За допомогою USPIO із специфічними антитілами можна також візуалізувати ангіогенез у пухлині [Zhang C. et al., 2007]. Активний таргетинг НОЗ також застосовується в кардіології для ранньої діагностики атеросклерозу, тромбозу та інфаркт міокарду [Jaffer F.A., Weissleder R., 2004; Weissleder R. et al., 1992]. Раннє виявлення атеросклерозу здійснене за допомогою НОЗ, націлених на ендотеліальні клітини, які експресують VCAM-1 (судинна адгезивна молекула-1) [Kelly K.A. et al., 2005]. E-селектин, прозапальний маркер ендотеліальних клітин, який задіяний при атеросклерозі, таргетований USPIO з приєднаними специфічними антитілами [Reynolds P.R. et al., 2006].

Застосування НОЗ в онкології.Окрім наведеної вище МР-діагностики онкологічних захворювань за допомогою НОЗ, ці частинки також застосовуються для лікування злоякісних пухлин. Більшість хіміотерапевтичних засобів відносно неспецифічні і можуть ушкоджувати здорові тканини, спричинюючи побічні ефекти, що може призвести до відміни їх застосування у кожному окремому випадку [Alexiou C. et al., 2000]. Застосування біосумісних магнітних рідин (тобто НОЗ у розчині) як систем для доставки лікарських засобів до патологічної ділянки (locus morbi) в організмі за допомогою магнітного поля називається «магнітний таргетинг (доставка) лікарських засобів» [Галанов А.И. и соавт., 2008]. Зокрема продемонстрована магнітна доставка епідоксорубіцину, мітоксантрону [Alexiou C. et al., 2000; Lubbe A.S. et al., 1996].

Магнітну гіпертермію (магніто-рідинну гіпертермію, МРГ, magnetic fluid hyperthermia) можна визначити як підвищення температури, викликане дистанційно за допомогою зовнішнього магнітного поля, яке впливає на магнітні наночастинки у націленій ділянці. Ця методика ґрунтується на здатності суспензії НОЗ поглинати енергію перемінного магнітного поля із певною частотою і перетворювати її на тепло. Головною перевагою над загальноприйнятими методами є націленість руйнівного впливу з мінімальним впливом на оточуючі тканин [Goya G.F. et al., 2008]. Як приклад, F.K.H. Landeghem і співавтори (2009) даний метод лікування злоякісних новоутворень застосували на пацієнтах з гліобластомою [Landeghem F.K.H. et al., 2009]. На сьогодні клінічні дослідження МРГ запроваджені у Німеччині MagForce Nanotechnologies AC (www.magforce.de).

Доцільно відмітити, що на подібному принципі засноване гіпертермічне лікування новоутворень із застосуванням наноскорин золота (gold nanoshells). Але у якості зовнішнього джерела енергії у цьому разі виступає не перемінне магнітне поле, а електромагнітне випромінювання близької інфрачервоної області [Чекман І.С. та співавт., 2009].

Токсикологічні властивості і побічні реакції наночастинок оксиду заліза.За даними R. Weissleder та співавторів (1989) гостра токсичність АМІ-25 не спостерігається при дозах до 3000 мкмоль Fe/кг і LD50 перевищує цю дозу. При цьому підрахований індекс безпеки (співвідношення гострої летальної дози до ефективної дози) був більший за 1:150. Підгострий і хронічний токсичні ефекти надлишку заліза проявляються гемохроматозом, якщо загальна кількість заліза в організмі перевищує 15 г. Цироз і гепатоцелюлярний рак можуть розвинутися якщо концентрація заліза у печінці перевищує 4000 мкг/г (в нормі 200 мкг/г). Кількість заліза у дозі АМІ-25 яка пропонується для діагностичної візуалізації є значно меншою порівняно із запасами заліза у печінці в нормі, тому значного впливу на загальну концентрацію заліза у печінці не спостерігається [Weissleder R. et al., 1989]. Вплив препаратів НОЗ на репродуктивну систему не виявлений. Канцерогенез НОЗ поки не вивчений.

НОЗ для лікування ЗДА та у якості КА при МРТ визначаються як низькотоксичні для людини за винятком випадків явного передозування [Landry R. et al., 2005; Weissleder R. et al., 1989].

M.-T. Zhu та співавтори (2008) досліджували інгаляційний вплив НОЗ із розмірами 22 і 280 нм у дозах 0,8 і 20 мг/кг на щурів. Отримані результати вказували на запальну реакцію у легенях з індукцією активних форм кисню у клітинах, а також порушення у згортальній системі крові [Zhu M.-T. et al., 2008].

З вищенаведеного видно, що потрібне подальше вивчення токсикологічної характеристики НОЗ.

Побічні ефекти після застосування НОЗ, як правило, незначні і короткочасні. Наприклад, після введення ферумокситолу можуть спостерігатися нудота, запаморочення, гіпотензія, периферичні набряки [Singh A. et al., 2008]. При застосовуванні на пацієнтах препарату на основі покритих декстраном НОЗ (ferumoxtran 10) найбільш типовими побічними реакціями є головний біль, біль у спині, вазодилатація і кропив’янка, які минають за добу [Anzai Y. et al., 2003]. Після застосування перорального КА АМІ-121 може відчуватися специфічний присмак у роті, нудота, короткочасна водяниста діарея, зміна рівнів печінкових ферментів не спостерігається. Але можливе транзиторне підвищення рівня сироваткового заліза, що вказує на його абсорбцію [Hahn P.F. et al., 1990].

Заключення.Наночастинкам заліза притаманні якісно нові властивості: суперпарамагнетизм і підвищена реакційна здатність. У зв’язку із чим суперпарамагнітні наночастинки оксиду заліза застосовують в якості контрастних агентів для магнітно-резонансної томографії, а також у магнітно-рідинній гіпертермії і магнітній доставці лікарських засобів. Так як вони зазнають біодеградації з вивільненням іонів заліза, ці наночастинки застосовують у лікуванні залізодефіцитної анемії. Фармакологічні властивості наночастинок оксиду заліза обумовлені їх розміром, зовнішнім покриттям, наявністю лігандів для таргетингу та/чи зовнішнього магнітного поля з певною просторовою конфігурацією. Хоча шляхи метаболізму наночастинок заліза відомі, їх токсичність потребує подальшого вивчення.

ЛІТЕРАТУРА Нанозалізо Ост. вар.

1. Волков С.В., Ковальчук С.П., Генко В.М., Решетняк О.В. (2008) Нанохімія. Наносистеми. Наноматеріали. Наукова думка, Київ, 422 с.

2. Галанов А.И., Юрмазова Т.А., Савельев Г.Г. и др. (2008) Разработка магнитоуправляемой системы для доставки химиопрепаратов на основе наноразмерных частиц железа. Сибирский онкологический журнал, 27: 50–57.

3. Мовчан Б.А. (2008) Электронно-лучевая гибридная нанотехнология осаждения неорганических материалов в вакууме // Актуальные проблемы современного материаловедения. Изд. Академпериодика, Киев, 1: 227–247.

4. Москаленко В.Ф., Лісовий В.М., Чекман І.С. та ін. (2009) Наномедицина, нанофармакологія, нанофармація. Науковий вісник Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця, (2): 17–31.

5. Сергеев Г.Б. (2007) Нанохимия. 2-е изд., испр. и доп. Изд-во МГУ, Москва, 336 с.

6. Толочко О.В., Ли Д.-В., Чой Ч.-Дж. и др. (2005) Структура и магнитные свойства наночастиц на основе железа в оксидной оболочке. Письма в ЖТФ, 31(18): 30–36.

7. Уайт А., Хендлер Ф., Смит Э., Хилл Р., Леман И. (1981) Основы биохимии: В 3-х томах. Т. 3. (Пер. с англ.). Мир, Москва, 726 с.

8. Чекман І.С. (2008) Нанофармакологія: експериментально-клінічний аспект. Лікарська справа. Врачебное дело, 1097(3–4): 104–109.

9. Чекман І.С., Дорошенко А.М., Загородний М.І. (2009) Металічні наноскорини – експериментально-клінічні основи. Укр. мед. часопис, 70(2): 99–103.

10. Эйхгорн Г. (1978) Неорганическая биохимия. В 2-х томах. Т. 1. (Пер. с англ.). Мир, Москва, 712 с.

11. Abu Mukh-Qasem R., Gedanken A. (2005) Sonochemical synthesis of stable hydrosol of Fe₃O₄ nanoparticles. J. Colloid Interface Sci., 284(2): 489–494.

12. Alexiou C., Arnold W., Klein R.J. et al. (2000) Locoregional cancer treatment with magnetic drug targeting. Cancer Res., 60(23): 6641–6648.

13. Allkemper T., Bremer C., Matuszewski L. et al. (2002) Contrast-enhanced blood-pool MR angiography with optimized iron oxides: effect of size and dose on vascular contrast enhancement in rabbits. Radiology, 223(2): 432–438.

14. Anzai Y., Piccoli C.W., Outwater E.K. et al. (2003) Evaluation of neck and body metastases to nodes with ferumoxtran 10-enhanced MR imaging: phase III safety and efficacy study. Radiology, 228(3): 777–788.

15. Apopa P.L., Qian Y., Shao R. et al. (2009) Iron oxide nanoparticles induce human microvascular endothelial cell permeability through reactive oxygen species production and microtubule remodeling. Particle and Fibre Toxicology, 6:1.

16. Arakaki A., Nakazawa H., Nemoto M. et al. (2008) Formation of magnetite by bacteria and its application. J. R. Soc. Interface, 5(26): 977–999.

17. Arbab A.S., Ichikawa T., Sou H. et al. (2002) Ferumoxides-enhanced double-echo T2-weighted MR imaging in differentiating metastases from nonsolid benign lesions of the liver. Radiology, 225(1): 151–158.

18. Arbab A.S., Bashaw L.A., Miller B.R. et al. (2003) Characterization of biophysical and metabolic properties of cells labeled with superparamagnetic iron oxide nanoparticles and transfection agent for cellular MR imaging. Radiology, 229(3): 838–846.

19. Arruebo M., Fernández-Pacheco R., Ibarra M.R. et al. (2007) Magnetic nanoparticles for drug delivery. Nanotoday, 2(3): 22–32.

20. Bachmann R., Conrad R., Kreft B. et al. (2002) Evaluation of a new ultrasmall superparamagnetic iron oxide contrast agent Clariscan, (NC100150) for MRI of renal perfusion: experimental study in an animal model. J. Magn. Reson. Imag., 16(2): 190–195.

21. Bharde A., Wani A., Shouche Y. et al. (2005) Bacterial aerobic synthesis of nanocrystalline magnetite. J. Am. Chem. Soc., 127(26): 9326–9327.

22. Bomati-Miguel O., Morales M.P., Tartaj P. et al. (2005) Fe-based nanoparticulate metallic alloys as contrast agents for magnetic resonance imaging. Biomaterials, 26(28): 5695–5703.

23. Cabuil V. (2008) Magnetic nanoparticles. In: J.A. Schwarz, C.I. Contescu, K. Putyera (Eds.) Dekker encyclopedia of nanoscience and nanotechnology, Vol. 3, CRC Press, Taylor and Francis Group, Boca Raton, FL, pp. 1985–2000.

24. Chia C.H., Zakaria S., Farahiyan R. et al. (2008) Size-controlled synthesis and characterization of Fe₃O₄ nanoparticles by chemical coprecipitation method. Sains Malaysiana, 37(4): 389–394.

25. Chourpa I., Douziech-Eyrolles L., Ngaboni-Okassa L. et al. (2005) Molecular composition of iron oxide nanoparticles, precursors for magnetic drug targeting, as characterized by confocal Raman microspectroscopy. Analyst, 130: 1395–1403.

26. Daldrup-Link H.E., Rudelius M., Oostendorp R.A.J. et al. (2003) Targeting of hematopoietic progenitor cells with MR contrast agents. Radiology, 228(3): 760–767.

27. Danielson B.G. (2004) Structure, chemistry, and pharmacokinetics of intravenous iron agents. J. Am. Soc. Nephrol., 15(2): S93–S98.

28. Ersoy H., Jacobs P., Kent C.K. et al. (2004) Blood pool MR angiography of aortic stent-graft endoleak. AJR, 182(5): 1181–1186.

29. Feraheme [Package insert] (2009) AMAG Pharma, Inc., Lexington, MA.

30. Gamarra L.F., Brito G.E.S., Pontuschka W.M., et al. (2005) Biocompatible superparamagnetic iron oxide nanoparticles used for contrast agents: a structural and magnetic study. Journal of Magnetism and Magnetic Materials, 289: 439–441.

31. Geraldes C.F.G.C., Laurent S. (2009) Classification and basic properties of contrast agents for magnetic resonance imaging. Contrast Media Mol. Imaging, 4(1): 1–23.

32. Goya G.F., Grazú V., Ibarra M.R. (2008) Magnetic nanoparticles for cancer therapy. Current Nanoscience, 4(1): 1–16.

33. Goya G.F., Marcos-Campos I., Fernández-Pacheco R. et al. (2008) Dendritic cell uptake of iron-based magnetic nanoparticles. Cell Biology International, 32(8): 1001–1005.

34. Hahn P.F., Stark D.D., Lewis J.M. et al. (1990) First clinical trial of a new superparamagnetic iron oxide for use as an oral gastrointestinal contrast agent in MR imaging. Radiology, 175(3): 695–700.

35. Harisinghani M.G., Saini S., Weissleder R. et al. (1997) Differentiation of liver hemangiomas from metastases and hepatocellular carcinoma at MR imaging enhanced with blood-pool contrast agent code-7227. Radiology, 202(3): 687–691.

36. Harisinghani M.G., Barentsz J., Hahn P.F. et al. (2003) Noninvasive detection of clinically occult lymph-node metastases in prostate cancer. N. Engl. J. Med., 348(25): 2491–2499.

37. Huber D.L. (2008) Iron nanoparticles. In: J.A. Schwarz, C.I. Contescu, K. Putyera (Eds.) Dekker encyclopedia of nanoscience and nanotechnology, Vol. 3, CRC Press, Taylor and Francis Group, Boca Raton, FL, pp. 1681–1687.

38. Hütten A., Sudfeld D., Ennena I. et al. (2004) New magnetic nanoparticles for biotechnology. Journal of Biotechnology, 112: 47–63.

39. Jaffer F.A., Weissleder R. (2004) Seeing within molecular imaging of the cardiovascular system. Circ. Res., 94(4): 433–445.

40. Jolivet J.P., Belleville P., Tronic E. et al. (1992) Influence of Fe (II) on the formation of the spinel iron oxide in alkaline medium. Clays and Clay Minerals, 40(5): 531–539.

41. Jun Y.-W., Seo J.-W., Cheon J. (2008) Nanoscaling laws of magnetic nanoparticles and their applicabilities in biomedical sciences. Accounts of Chemical Research, 41(2): 179–189.

42. Karabulut N., Elmas N. (2006) Contrast agents used in MR imaging of the liver. Diagn. Interv. Radiol., 12(1): 22–30.