Чому ці структури назвали бакмінстерфулеренами (фулеренами)? 2 страница

З Класифікація. Фулерени мають біологічну активність, проявляючи зокрема антиоксидантні властивості, і вважаються перспективними в якості потенційних носіїв ліків та радіоактивних міток. Фулерени відповідають основним вимогам: малотоксичні, містять порожнину всередині, в яку можна поміщати лікарські засоби, радіоактивні частинки (для безпосереднього опромінення хворих клітин), маленькі сенсори та ін. Під час синтезу в порожнини фулеренових наносфер можна ввести препарати, наприклад, атоми металу, які в такому «упакованому» вигляді не будуть спричиняти токсичної дії на організм і при цьому можуть бути використані в рентгенодіагностиці в якості безпечного рентгенконтрастного засобу [Bosi S. et al., ].

Похідні фулеренів С₆₀ та С₇₀ пригнічують активність деяких ферментів. Властивість інгібування ВІЛ-1 протеази та ВІЛ оборотної транскриптази зумовлюють застосовування цих наночастинок для лікування ВІЛ/СНІДу. На відміну від поширеного препарату проти СНІДу 3'-азидо-2',3'-дидезокситімидину (АЗТ), який проявляє антивірусні властивості тільки в гостро інфікованих клітинах, похідні фулеренів активні і в разі хронічно інфікованих клітин. Похідні фулеренів не викликають цитотоксичної дії, тоді як АЗТ являє токсичні властивості на більшість клітин. Фулерени також не викликають перехресної резистентності с АЗТ препаратами. Підвищення противірусної ефективності препаратів, похідних фулеренів, проти ВІЛ/СНІДу, веде також і до збільшення токсичності, але з часом цього недоліку буде усунуто. За схожим принципом сполуки фулеренів (С₆₀-Na-амінокапронова кислота) подавляють синтез структурного білка gB при цитомегаловірусній інфекції, що сприяло розвитку антипроліферативній дії на інфіцировані клітини. А застосування С₆₀-полівінілпіролідону при захворюванні грипом виявило інгібування реплікації вірусу [Пиотровский Л.Б. и соавт., 2001; Федорова Н.Е. и соавт., 2002; Jensen A.W., et al., 1996; Nacamura E., Isobe H., 2003 6, 10, 27, 32].

Використовуючи сконцентрований промінь світла, можна високоспецифічно впливати на певні ділянки організму без пошкодження здорових тканин. Пряма дія фулеренів у цій сфері медицини пов’язана з розщепленням ДНК аномальних клітин. Фотодинамічний вплив на деякі похідні фулеренів призводить до переходу молекули у збуджений стан, який у свою чергу призводить до виникнення радикалів супероксиду. Експериментально доведено, що саме ці радикали відіграють пряму роль у розщеплені ДНК-молекул [Li N.et al.et al., 2008; Navarro E. et al., 2008].

Фулерени інактивують множинні вільні радикали, які циркулюють в організмі і цим зменшують мутагенну дію радикалів на тканини організму. Ці антиоксидантні властивості фулеренів застосовують в терапії нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера, Паркінсонізм, аміотрофічний латеральний склероз. Завдяки своїм редокс властивостям, фулерени мають можливість захоплювати електрони активних форм кисню, тим самим інактивуючи їх. Це полегшує оксидатний стрес та зменшують перекисне окислення ліпідів та деструкцію мембрани нейронів [Nacamura E., Isobe H., 2003; Jain K.K., 2005; Satos M., Takayanagi I., 2006 25, 32, 33, 37, 38].

Проведеними експериментальними дослідженнями встановлено, що застосування фулеренів перспективне в сфері генної інженерії. Сферичні молекули можуть приєднувати до себе молекули та фрагменти молекул ДНК, не змінюючи їх біологічних властивосей. Надаючи ДНК/фулерено-наночастинкам цитотропних властивостей, їм задається вектор направленості в організмі. Ці вектори більш ефективні, ніж аналогічні вектори, які зараз широко використовуються (наприклад ліпофектин). Здійснюються розробки похідних фулеренів, які досить міцно зв’язують і відносно легко вивільняють молекулу ДНК. В ідеалі така транспортна молекула фулерену повинна прикріплювати, переносити молекулу ДНК до певної клітини та заміщувати патологічну ділянку клітинної ДНК на функціонально нормальну, яку вона транспортувала [Jensen A.W. et al., 1996; Nacamura E., Isobe H., 2003 27, 32].

За схожим принципом молекули фулеренів використовують в ролі транспортних засобів для фармакологічних лікарських засобів. При додаванні певних хімічних груп та речовин до молекули фулерена можна надати йому розчинності в полярних або неполярних сполуках, придати тропності до різних органів, тканин та клітин та інших властивостей. Цю властивість використовують, щоб перемістити лікарську чи іншу активну речовину приєднану до молекули фулерена до тканини певного органу. Це також дає змогу використовувати фулерени у вигляді біосенсорів, які повідомляють про зміни в організмі [Najam-ul-Haq M. et al., 2007; Harrison B.S., Atala A., 2007 22, 26, 30, 31].

Експериментально доведено, що організм може виробляти антитіла до фулеренів. Властивість цих специфічних анти-фулеренових антитіл адсорбуватись на поверхни фулерена дає змогу використовувати їх в ролі клітинних зондів в імунології і більш досконально дослідити функцію імунної системи організму [Ixhaky D., Pecht I., 1998; Veetil J.V., Ye K., 2007; Prato M. et al., 2008 24, 35, 41].

Як показали дослідження на мишах, похідні С₆₀ не викликали смерті у цих тварин після 2 місяців з початку курсу лікування, хоча і була помічена деяка втрата маси. Перевірка на канцерогенність також дала бажані результати, тобто втирання сполуки в шкіру мишей до 24 тижнів не виявило ані добро-, ані злоякісних новоутворень [Satoh M, Nakayanagi I., 2006 37].

Фулерени можна застосовувати в ролі МРТ (магнітно-резонансна томографія) контрасту. Це досягається приєднанням важких атомів, таких як гадоліну, до поверхні фулерену, або закриття його, як в клітці, в середині сфери. Така сполука як Gd@C82[OH]n набагато більш ефективна, ніж сучасні контрасти. Єдина перешкода до їх застосування – недостатність синтетичних методів великомасштабного виробництва [Harrison B.S., Atala A., 2007 22, 32].

Нова і дуже цікава ланка досліджень в сфері фулеренів – їх хондрогенетична властивість. С₆₀ стимулює хондрогенез в зачатках кінцівок щурів. У подальшому цю властивість можна використати в лікуванні хвороб хрящової тканини, зокрема, артритів, остеохондрозу, переломів кісток та ін. [Satoh M, Nakayanagi I., 2006 37].

До перспективних методів визначення кількості фулеренів у тканинах є імунохімічний аналіз. До переваг даного методу відносяться: висока чутливість та специфічність, відсутність складних підготовчих процедур, можливість налагодити автоматизацію проведення аналізу. До труднощів слід віднести отримання антитіл до фулеренів, вибір умов для проведення імунохімічного аналізу. Фулерен-специфічні антитіла утворюються у відповідь на імунізацію тварин кон’югатами фулуренів як сполук з невеликою молекулярною масою, так і високомолекулярними носіями, зокрема, білками. Розроблений метод отримання поліклональних антитіл шляхом синтезу відповідних імуногенних речовин – кон’югатів до фулеренів С₆₀. Для отримання антифулеренових антитіл кроликів імунізували синтезованими сполуками – кон’югатами до фулеренів С₆₀. Тир отриманих антитіл був 1:10.000 до 1:700.000 в залежності від кон’югата. Розроблений метод дозволяє визначати фулерени у складі кон’югата з білком у концентрації 1 нг/мл. (Гендриксоном О.Д. і співав.).

Як витікає з наведеного, із наноструктур вуглецю значна кількість наукових досліджень, що торкаються вивчення фізичних, хімічних, фізико-хімічних властивостей фулеренів, особливо С₆₀. Значно менше досліджень присвячено вивченню біологічних їх властивостей. Це зумовлено тим, що фулерени С₆₀ не розчиняються у воді та інших полярних розчинниках [Піотровський Л.Б. 2006, 2009].

Заключення.Відкриття у 1985 році фулеренів та встановлення їх хімічної структури англійським вченим-хіміком Гарольдом Крото, американськими вченими-хіміками Робертом Керлу і Ричардом Смолі та присудження їм Нобелівської премії сприяли інтенсивному дослідженню властивостей цих наночастинок. Згідно даним Інтернет на 1.01.2009 року надруковано 3273 статті, присвячених фулеренам, з них 1930 статей за останні 2 роки, що свідчить про зацікавленість вчених у дослідженні цих наночастинок.

Фізичні, фізико-хімічні, біологічні та фармакологічні властивості фулеренів привернули до себе увагу українських та зарубіжних вчених. Дослідження і вивчення властивостей цих наночастинок зумовлює можливість їх застосування в експериментальних дослідженнях та клінічній практиці. Фулерени можуть приєднувати до себе різні хімічні групи, які надають їм нові фармакологічні властивості. Спектр застосування похідних фулеренів широкий та включає можливість використовувати для боротьби з вірусними інфекціями [грип, ВІЛ], онкологічними захворюваннями, нейродегенеративними розладами нервових клітин, патологією судин, суглобів та ін. В діагностичній практиці фулерени з вмістом рентгеноконтрастної речовини надають можливість оцінювати розміри та характер патологічного процесу.

Подальші наукові розробки з вивчення фулеренів сприятиме більш поглибленому дослідженню властивостей даних наночастинок та широкому застосуванню у медичній практиці.

ЛітератураФУЛЕРЕНИ – ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ТА ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

1. Гусев А.И. Наноматериалы, наноструктуры, нанотехнологии. – М.: Физматлит, 2007. – 416 с.

2. Кац Е.А Фуллерены, углеродные нанотрубки и нанослкстеры: Родословная форм и идей. – М.: Издательство ЛКИ, 2008. – 296 с.

3. Ковтун Г.О., Жила Р.С., Каменева Т.М. Обрив ланцюгів у реакції окиснення органічних сполук фулереном С₆₀ // Доповіді НАН України. – 2007. – №9. – С. 117-120.

4. Мовчан Б.А. Электронно-лучевая нанотехнология и новые материалы в медицине – первые шаги // Вісник фармакології і фармації. – 2007. - №12 – С. 5-13.

5. Москаленко В.Ф., Розенфельд Л.Г., Мовчан Б.О., Чекман І.С. Нанотехнології, наномедицина, нанофармакологія: стан, перспективи наукових досліджень, впровадження в медичну практику // 1 національний конгрес «Человек и лекарство – Украина». Київ, 2008 – С. 167-168.

6. Пиотровский Л.Б., Козелецкая К.Н., Медведева Н.А. и соавт. Влияние комплексов фуллерена С₆₀ с поливинилпирролидоном на репродукцию вирусов гриппа // Вопросы вирусологии. – 2001. - №3. – С. 38-42.

7. Прилуцька С.В., Гринюк І.І., Бурлака А.П. і співав. Оксидатні властивості фотозбуджених фулеренів С₆₀ та С₆₀-вмісних композитів у суспензіях тимоцитів та клітин асцитної карциноми Ерліха // Український біохімічний журнал. – 2006. – Т. 78, №4. – С. 139-145.

8. Пул Ч., Оуэнс Ф. Натотехнологии. Мир материалов и технологий. – М.: Техносфера, 2009. – 336 с.

9. Трефилов В.И. Фуллерены – основа материалов будущего. Киев: Изд-во АДЕФ – Украина, 2001. – 148 с.

10. Федорова Н.Е., Адуева С.М., Меджидова А.А. и соавт. Подавление цитомегаловирусной инфекции в клеточной системе аминокислотными производными фуллерена // Вопросы вирусологии. – 2002. – №1. – С. 30-34

11. Чекман І.С. Нанофармакологія: експериментально-клінічний аспект // Лікарська справа. Врачебное дело. – 2008. – №3-4. – С. 104-109.

12. Чекман І.С. Фулерени: історичні етапи відкриття // Вісник фармакології та фармації. – 2009. –

13. Чекман І.С., Корнійкова Я.М., Загородний М.І., Кардаш М.В. Квантові мітки: клінічні та фармакологічні аспекти // Мистецтво лікування. – 2008. – №4 (50). – С. 72-74.

14. Abraham A.M., Kannangai R., Sridharan G. Nanotechnology: a new frontier in virus detection in clinical practice // Indian journal of medical microbiology. – 2008. – V. 26. - №4. – P. 297-301.

15. Cao G., Liu D. Template-based synthesis of nanorod, nanowire, and nanotube arrays // Advances in colloid and interface science. – 2008. – V. 136. – P. 45-64.

16. Chen K.L., Elimelech M. Aggregation and deposition kinetics of fullerene (С₆₀) nanoparticle // Langmuir. – 2006. – V. 22. – P. 10994-11001.

17. Chen X. Schluesener H.J. Nanosilver: a nanoproduct in medical application. Toxicol. Lett. – 2008. – Vol. 176. – №1. – P. 1-12.

18. Chen Z., King R.B. Spherical aromatic: recent work on fullerenes, polyhedral borates, and relates structures // Chemical reviews. – 2005. – V. 105. – P. 3613-3642.

19. Christian P., Von der Kammer F., Baalousha M. nanoparticles: structure, properties, preparation and behavior in environmental media // Ekotoxicology. – 2008. – Vol 5, 17. – P. 326-343.

20. Farre M., Gajda-Schrantz K., Kantiani L., et. al. Ecotoxicity and analysis of nanomaterials in the aquatic environment // Anal. Bioanal. chem. – 2009. – V. 393. – P. 81-95.

21. Guldi D.M., Prato M. Excited-state properties of С₆₀ fullerene derivatives // Accounts of chemical research. – 2000. – V. 33, №10. – Р. 695-703.

22. Harrison B.S., Atala A. Carbon nanotube applications for tissue engineering // Biomaterials. – 2007. – V. 28. – P. 344-353.

23. Hassellov M., Readman J.W., Ranville J.F., et. al. Nanoparticle analysis and characterization methodologies in environmental risk assessment of engineered nanoparticles // Ecotoxicology. – 2008. – V. 17. – P. 344-361.

24. Ixhaky D., Pecht I. What else can the immune system recognize? // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America – 1998. – V. 95. – P. 11509-11510.

25. Jain K.K. The role of nanobiotechnology in drug discovery // Drug discovery today. – 2005. – V. 10, №21. – P. 1435-1442.

26. Jain K.K. Nanomedicine: application of nanobiotechnology in medical practice // Med. Princ. Pract. – 2008.- Vol. 17. - №2. – P. 89-101.

27. Jensen A.W., Wilson S.R., Schuster D.I. Biological applications of fullerenes // Bioorganic and medicinal chemistry. – 1996. – V. 4., №6. – P. 767-779.

28. Li N., Xia T., Nel A.E. The role of oxidative stress in ambient particulate matter-induced lung diseases and its implications in the toxicity of engineered nanoparticles // Free radical biology and medicine. – 2008. – V. 44. – P. 1689-1699.

29. Lu X., Chen Z. Curved Pi-conjugation, aromaticity, and the related chemistry of small fullerenes [С₆₀] and single-walled carbon nanotubes // Chemical revues. – 2005. – V. 105, №10. – P. 3643-3696.

30. Martin C.R., Kohlit P. The emerging field of nanotube biotechnology // Nature reviews. Drug discovery. – 2003. – V.2. – P. 29-37.

31. Najam-ul-Haq M., Rainer M., Szabo Z. et al. Role of carbon nano-materials in the analysis of biological materials by laser desorption/ionization-mass spectrometry // Biochemical and biophysical methods. – 2007. – V. 70. – P. 319-328.

32. Nakamura E., Isobe H. Functionalized fullerenes in water. The first 10 years of their chemistry, biology, and nanoscience // Accounts of chemical research. – 2003. – V. 36, № 11. - P. 807-815.

33. Navarro E., Baun A., Behra R., et. al. Environmental behavior and ecotoxicity of engineered nanoparticles to alga, plants, and fungi // Ecotoxicology . – 2008. – V. 17. – P. 372-386.

34. Pandey R.K., Goswami L.N., Chen Y. et al. Nature: a rich source for developing multifunctional agents. Tumor-imaging and photodynamic therapy // Lasers in surgery and medicine. – 2006. – V. 38. – P. 445-467.

35. Prato M., Kostarelos K., Bianco A. Functionalized carbon nantubes in drug design and discovery // Accounts of chemical research. – 2008. – V. 41. - №1. – P. 60-68.

36. Pyrzynska K. Application of carbon sorbents for the concentration and separation of metal ions // Analytical sciences. – 2007. – V. 23. – P. 631-637.

37. Satoh M., Takayanagi I. Pharmacological studies on fullerene (С₆₀), a novel carbon allotrope, and its derivatives // Pharmacological sciences. – 2006. – V. 100. – P. 513-518.

38. Silva G.A. neuroscience nanotechnology: progress, opportunities and challenges // Nature reviews. Neuroscience. – 2006. – V. 7. – P. 65-74.

39. Sun Q., Wang Q., Jena P. et al. Clustering of Ti on a С₆₀ surface and its effect on hydrogen storage // Journal of the American Chemical Society – 2005. – V. 127. – P. 14582-14583.

40. Tielens A.G.G.M., Charnley S.B. Circumstellar and interstellar synthesis of organic molecules // Origins of Life and Evolution of Biospheres. – 1997. – V. 27. – P. 23-51.

41. Veetil J.V., Ye K. Development of immunosensors using carbon nanotubes // Biotechnology Progress – 2007. – V. 23, №3. – P. 517-531.

42. Zhang J., Albelda M.T., Liu Y. et al. Chiral nanotechnology // Chirality. – 2005. – V. 17. – P. 404-420.

Гендриксон О.Д., Пенькова Н.С., Жердев А.В., Дзантиев Б.Б. Получение антител к фулерену С₆₀ // Сборник тезисов докладов учасников Второго международного форума по нанотехнологиям. – Новосибирск, 2009. – С.227-228.

Пиотровский Л.Б., Киселев О.И. Фуллерены в биологии (На пути к наномедицине). – Росток. СПбю – 2006. – 336 с.

Пиотровский Л.Б., Киселев О.И. Биологические свойства наноструктур // Сборник тезисов докладов учасников Второго международного форума по нанотехнологиям. – Новосибирск, 2009. – С.592-593.

5. Нанометали

„Як великий митець, природа, маючи й незначні

засоби, досягає значних ефектів”

Генгріх Гейне (1797-1856).

Німецький поет, публіцист, критик

Залізо

Дослідники у багатьох країнах світу вивчають наночастинки заліза (НЗ) і наночастинки оксиду заліза (НОЗ) через їх унікальні суперпарамагнітні властивості і можливість до біодеградації в організмі, а також відносну поширеність і дешевизну даного біометалу [Cabuil V., 2008; Huber D.L., 2008; Saebo K.B., 2004].

Завдяки властивостям НОЗ, ці наночастинки застосовуються у багатьох біомедичних напрямках, таких як контрастне посилення при магнітно-резонансній томографії, магнітно-рідинна гіпертермія, доставка лікарських засобів, клітинна сепарація, відновлення тканин, детоксикація біологічних рідин тощо [Laurent S. et al., 2008; Tartaj P., 2004].

Деякі препарати на основі НОЗ затверджені для застосування в медицині або ще проходять випробування, тому у даному огляді основна увага приділяється їх клініко-фармакологічним властивостям та деяким терапевтичним і діагностичним застосуванням in vivo.

Загальна характеристика наночастинок заліза і оксиду заліза.Залізо – невід’ємний елемент живого організму, який входить до складу багатьох залізовмісних білків і ферментів, таких як цитохроми, пероксидази, оксидази, каталаза, гемоглобін, міоглобін тощо. Нестача цього мікроелемента в організмі людини проявляється дисеритропоетичною залізодефіцитною анемією (ЗДА), трофічними порушеннями [Уайт А. и соавт., 1981; Эйхгорн Г., 1978]. Чим більше макроскопічне залізо подрібнене, тим більшою стає площа його поверхні і тим більше воно схильне до окиснення з утворенням оксидів заліза. Як наслідок, у ролі НЗ у біомедичних застосуваннях часто виступають його оксиди, тобто НОЗ [Cabuil V., 2008; Huber D.L., 2008; Willard M.A. et al., 2004]. Як наночастики заліза, так і його оксидів належать до магнітних наночастинок. Але при розробці біомедичних застосувань завдяки здатності до біодеградації вони викликають більший інтерес порівняно з іншими магнітними наночастинками, наприклад такими як наночастинки Co, FeCo тощо [Hütten A. et al., 2004; Saebo K. B., 2004; Willard M.A. et al., 2004].

І це не випадково, тому що НОЗ не є чимось новим у природі. Підтвердження цьому – їх виявлення у багатьох організмах [Walker M.M. et al., 1997]. НОЗ в організмах поштових голубів і нерок (Oncorhynchus nerka, риба із сімейства лососевих) пов’язані із нервовою системою і допомагають цим тваринам орієнтуватися у магнітному полі Землі [Tian L. et al., 2007; Walker M.M. et al., 1997]. Наночастинки заліза також синтезуються деякими бактеріями [Arakaki A. et al., 2008; Bharde A. et al., 2005].

НОЗ складаються із серцевини і зовнішнього покриття. Серцевина представлена оксидом заліза (ІІ,ІІІ) магнетитом (Fe₃O₄ або Fe₂O₃·FeO) та/чи оксидом заліза (ІІІ) маґгемітом (γFe₂O₃). Серцевина складається із аморфної і кристалічної частин, причому кристалів оксиду заліза може бути один чи декілька. Покриття забезпечують стабільність НОЗ у розчині і їх біосумісність. Маґгеміт – феримагнітна кубічна форма оксиду заліза (ІІІ), яка відрізняється від зворотної шпінельної будови магнетиту наявністю вакансій у катіонній підґратці. Магнетит у складі НОЗ може перетворюватися на маґгеміт під дією кисню чи окиснюючих речовин. Це призводить до зміни кольору речовини з чорно-коричневого на червоно-коричневий через окиснення Fe²⁺. Варто відзначити, що незважаючи на певні розбіжності у будові, ці оксиди заліза володіють подібними магнітними властивостями, однак маґгеміт має дещо нижче магнітне насичення [Chourpa I., et al. 2005; Willard M.A. et al., 2004].

Фізико-хімічні властивості НЗ і НОЗ.Нанозалізо має деякі властивості, які відрізняють цей біометал від макроскопічного заліза. По-перше, НЗ мають підвищену хімічну реактивність, яка може бути корисною у каталітичних застосуваннях. Причому вона сильно залежить від кількості атомів заліза у кластері [Сергеев Г.Б., 2007; Huber D.L., 2008]. По-друге, як НЗ, так і НОЗ за певних розмірів володіють суперпарамагнітними властивостями. Залізо за фізичною природою належить до феромагнетиків, тобто його атоми мають нескомпенсовані власні магнітні моменти, які завдяки внутрішнім взаємодіям можуть набувати певної впорядкованої просторової орієнтації. Внаслідок цього феромагнетики проявляють спонтанну намагніченість навіть за відсутності зовнішнього магнітного поля. Якщо феромагнетик повністю розмагнітити (приклавши коерцитивну силу) виявляється, що він неоднорідний і «розпадається» на велику кількість магнітних доменів Вейса. Домени – частини об’єму феромагнетика, в яких магнітні моменти атомів орієнтовані однаково і тому домени намагнічені до насичення. При цьому сумарні магнітні моменти всіх доменів у розмагніченому феромагнетику орієнтуються так, що взаємокомпенсують один одного. У феромагнетиках із нанометровими розмірами (~14 нм) «розпадання» на домени стає термодинамічно невигідним, що призводить до формування однодоменних суперпарамагнітніх кристалів. Термін «суперпарамагнітний» вказує на сильну парамагнітну природу таких кристалів, тобто здатність до орієнтування зовнішнім магнітним полем. Але на відміну від парамагнетиків, вони мають значно більшу додатну магнітну сприйнятливість (χ >> 0), тобто властивість намагнічуватися і посилювати магнітний потік поля, в якому вони знаходяться. Хоча оксиди заліза магнетит і маґгеміт належать до феримагнетиків, вони також мають магнітовпорядкований стан, а тому майже не відрізняються за магнітними властивостями від феромагнетиків (заліза) і за певних розмірів їх нанокристалам також притаманний суперпарамагнетизм. Тому наночастинки магнетиту і маґгеміту (тобто НОЗ), серцевина яких складаються з одного чи декількох таких нанокристалів, ще називаються суперпарамагнітними наночастинками оксиду заліза (СПНОЗ, superparamagnetic iron oxide nanoparticles, SPIONs). Отже, термін «СПНОЗ» підкреслює головну фізичну властивість дрібних НОЗ із однодоменною магнітною природою. Однак більші НЗ чи НОЗ втрачають суперпарамагнетизм і стають феромагнетиками чи феромагнетиками відповідно, їх петлі гістерезису розширюються [Толочко О.В. и соавт., 2005; Jun Y.-W. et al., 2008; Willard M.A. et al., 2004].

Завдяки своїм магнітним властивостям СПНОЗ застосовують у якості контрастних агентів (КА) для магнітно-резонансної томографії (МРТ). Коли СПНОЗ розташовані у зовнішньому постійному магнітному полі, їх магнітні моменти орієнтуються відповідно напрямку магнітного поля і посилюють його магнітний потік. СПНОЗ створюють істотні локальні зміни у магнітному полі завдяки дуже великим магнітним моментам, що спонукає оточуючі протони (ядра водню у складі молекул, на які настроєні магнітно-резонансні томографи) швидко дефазувати, що викликає помітні зміни сигналу при МРТ. Таким чином, можливість посилення сигналу прихована не в самих СПНОЗ (як наприклад при контрастних рентгенологічних обстеженнях з BaSO₄), а в їх впливі на повздовжню (спін-решітчасту, Т1) та поперечну (спін-спінову, Т2) релаксації оточуючих ядер на значно більших відстанях ніж розмір самих частинок. Причому СПНОЗ здатні значно скорочувати час спін-спінової релаксації, а тому посилювати Т2-зважене зображення на МРТ. Тому їх ще називають «Т2-контрастними агентами» з негативним контрастним ефектом, тому що створюють темні ділянки на дисплеї чи МР-томограмах. Але нове покоління СПНОЗ із розмірами менше 10 нм також дуже добре посилюють Т1-зважене зображення. Після зникнення магнітного поля броунівський рух порушує орієнтування СПНОЗ. Броунівські сили також перешкоджають агрегації СПНОЗ через магнітне притягання у розчині [Geraldes C.F.G.C., Laurent S., 2009; Jun Y.-W. et al., 2008; Modo M.M.J.J., Bulte J.W.M., 2007].

Синтез наночастинок оксиду заліза.Найбільш поширеним методом отримання НОЗ є синтез за допомогою методу копреципітації (співосадження) солей заліза (ІІ, ІІІ) у лужному середовищі [Massart R., 1981; Massart R., 1982]. Потім новостворені НОЗ покривають мономерними чи полімерними покриттями-стабілізаторами, наприклад карбоксилатами [Shan Z. et al., 2007] чи ПЕГ [Kohler N. et. al., 2004]. Як альтернатива, їх можна приєднати до наночастинок під час процесу осадження [Lutz J.-F. et al., 2006]. Велике різномаїття факторів, таких як концентрація і природа лугу, концентрація залізних (Fe³⁺) і залізистих (Fe²⁺) йонів, співвідношення Fe(III)/Fe(II), режим нагрівання, ефективність перемішування, співвідношення декстран/залізо та інші, можна регулювати для синтезу НОЗ з певними розміром серцевини, загальним гідродинамічним розміром (ГДР, включає серцевину, її покриття і гідратний шар) та магнітними властивостями [Chia C.H. et al., 2008; Jolivet J.P. et al., 1992; Sipos P., 2006].

НОЗ можна синтезувати й іншими методами. Можливе отримання їх у зворотних міцелах-нанореакторах [Yang H.-H. et al., 2004]. Сонохімічний синтез полягає у швидкому спадінні порожнин, утворених звуком, внаслідок чого нагріті протягом наносекунд солі заліза (ІІ) перетворюються на НОЗ [Abu Mukh-Qasem R., Gedanken A., 2005; Suslick K.S. et al. 1996]. При лазерному піролізі лазер нагріває газову суміш пентакарбонілу заліза і повітря, призводячи до утворення малих наночастинок [Bomati-Miguel O. et al., 2005]. У Міжнародному центрі електронно-променевих технологій Інституту електрозварювання ім. Є.О. Патона під керівництвом Б.О. Мовчана здійснюється синтез НОЗ шляхом електронно-променевого випаровування у вакуумі. При цьому макроскопічний об’єкт-попередник (металевий злиток) атомізується шляхом нагрівання потужним електронним променем. В подальшому створений паровий потік Fe₃O₄ конденсує на підкладці з утворенням НОЗ. Шляхом варіації температури підкладки можна регулювати середній розмір отриманих наночастинок (Мовчан Б.А., 2008). Більш детально методи отримання НОЗ описані у інших роботах [Laurent S. et al., 2008, Willard M.A. et al., 2004].

Покриття на поверхні НОЗ виконують важливі функцій: забезпечують стабільність і розчинність, зменшують токсичність, імуногенність і їх фагоцитоз, а також забезпечують приєднання лігандів, лікарських засобів, захоплення клітинами-мішенями. Стабільність НОЗ від агрегації у біологічних середовищах та під дією магнітного поля визначається як рівновага між силами притягання (магнітні біполярні сили притягання та сили Ван-дер-Ваальса) і відштовхування (електростатичного і стеричного) наночастинок. Застосовують різноманітні мономерні (карбоксилати, фосфати), неорганічні (кремнезем, золото, гадоліній) та полімерні (декстран, поліетиленгліколь, полівініловий спирт тощо) покриття [Laurent S. et al., 2008].

Кремнезем (діоксид кремнію) у ролі стабілізатора виступає завдяки двом механізмам. По-перше, шляхом екранування магнітної дипольної взаємодії. А по-друге, SiO₂ викликає електростатичне відштовхування частинок і запобігає їх агрегації. Останнє пояснюється тим, що ізоелектрична точка SiO₂ визначається при рН 2 – 3, тому таке покриття дає від’ємний електричний заряд при водневому показнику крові [Sun Y. et al., 2005]. Наявність поверхневих гідроксильних груп у значній кількості забезпечує гідрофільність і ковалентне приєднання специфічних лігандів на магнітних частинках. Внутрішня пористість діоксиду кремнію може бути використана для розміщення спеціального лікарського засобу [Arruebo M. et al., 2007]. Як приклад, АМІ-121, який застосовується для контрастування шлунково-кишкового тракту при МРТ, стабілізований оболонкою з кремнезему [Hahn P.F. et al., 1990].

Покриття НОЗ відіграють значну роль у перешкоджанні захопленню наночастинок фагоцитами ретикуло-ендотеліальної системи (РЕС). Час захоплення наночастинок (а відповідно і час напіввиведення [ЧНВ] з плазми крові) залежить від поверхневої функціоналізації і гідрофільності наночастинок, а також їх розмірів і відповідно варіює від кількох хвилин [Weissleder R. et al., 1989] до годин [Landry R. et al., 2005]. Різні білки, в т.ч. антитіла, зв’язуються з поверхнями чужорідних тіл, прискорюючи їх захоплення. Для уникнення опсонізації у якості біосумісного покриття застосовують декстран – полісахаридний полімер, який складається із розгалужених одиниць α-D-глюкопіранозилу. Декстран часто служить в якості полімерного покриття через його високу біосумісність [Gamarra L.F. et al., 2005; Lee K.M. et al., 2002]. Методом копреципітації з покриттям декстраном in situ синтезовані НОЗ Ferumoxtran-10 і ferumoxides. Подібний процес застосовується для ferucarbotran і ferumoxytol з in situ покриттям карбоксидекстраном і карбоксиметилдекстраном відповідно. НОЗ покриті карбоксидекстраном такого чи навіть меншого розміру поглинаються макрофагами у більшому ступені ніж ті, які покриті декстраном [Matuszewski L. et al., 2005]. Тому ferucarbotran застосовують саме для візуалізації при МРТ органів РЕС – печінки і селезінки, де багато фагоцитів. Тобто покриття підбирається під певну мету. Застосування інших наведених препаратів також знаходяться у сфері візуалізації за допомогою МРТ, а також гематології і розглядатимуться нижче.