Синдром поликистозных яичников 11 страница
Согласно результатам пилотных исследований, спустя 6 мес. после начала лечения объем матки и опухоли уменьшается в среднем на 50 %, хотя у отдельных пациенток эффект колеблется в пределах от 0 до 100%. Степень же уменьшения объема матки находится в обратной корреляционной зависимости от степени изменений концентрации Э2 в плазме периферической крови по время лечебного воздействия [133, 165, 166]. По мнению некоторых исследователей, эффект воздействия на величину опухоли можно прогнозировать уже через месяц после введения 1-й дозы препарата, так как особенности влияния на величину менструальной кровопотери и сопутствующую анемию у большинства больных проявляются уже спустя месяц после начала лечения, а облегчение боли и чувства давления внизу живота благодаря уменьшению объема матки — в течение первых 2-х месяцев. После прекращения ежемесячного введения депо-форм аГнРГ менструальный цикл восстанавливается в течение следующих 8—12 нед., довольно быстро восстанавливается и исходный объем матки. Имеются данные, что клинический эффект аГнРГ в большей степени обусловлен индивидуальной чувствительностью ткани опухоли к уровню эстрогенных влияний, нежели абсолютной его степенью.
По данным большинства исследований, наиболее значительное уменьшение объема ЛМ под влиянием аГнРГ происходит в течение
4.4. Лейомиома матки
первых месяцев лечения и не зависит от величины матки. При наблюдении более 300 пациенток с ЛМ, получавших аГнРГ, уменьшения размера опухоли не было отмечено или оно было выражено незначительно примерно у 10% обследованных. У ряда пациенток оно происходило за счет уменьшения массы миометрия, а не узлов опухоли [199]. Эффект лечения выражен слабо при гиалиновом перерождении опухоли и/или преимущественном содержании в ней коллагеновой ткани. Узлы ЛМ на ножке или в случае обнаружения в них кальцификатов обратному развитию под влиянием лечения аГнРГ не подвергаются.
В одном из исследований клинический эффект по уменьшению размера опухоли был сопоставлен с содержанием ЭР и ПР в удаленных узлах. При отсутствии ЭР и ПР узлы опухоли уменьшились приблизительно на 10 %, при обнаружении ПР и отсутствии ЭР — около 30 %, тогда как при одновременном обнаружении в образцах обоих рецепторов уменьшение размера опухоли достигало 88 %. Проведенные исследования показали также, что при отсутствии выраженного эффекта в течение первых 2-х месяцев применения аГнРГ следует считать, что дальнейшее лечение нецелесообразно.
В реализации терапевтического эффекта различных препаратов аГнРГ на ткань ЛМ и интактный миометрий участвуют воздействия не только на эндокринную, но и на ауто- и паракрин-ную системы — на ФР, пролиферативный потенциал, апоптоз и ангиогенез в ткани опухоли, на синтез РНК и ТФР-Р,. Снижение индекса пролиферации происходит особенно выраженно на 4-й неделе лечения.
В механизме воздействия аГнРГ на процесс роста и развития ЛМ, наряду со снижением уровня эстрогенных влияний, определенную роль играет также прямое воздействие данной группы препаратов на соответствующие рецепторы в ткани миометрия и опухоли. Рецепторы ГнРГ были обнаружены в интактном миометрий, плаценте и ткани опухолей молочной железы и миометрия. Наличие рецепторов ГнРГ в ткани ЛМ и миометрия и участие их в механизме клинических эффектов аГнРГ, наряду с участием ТФР-в1 при ЛМ, получило подтверждение и в более поздних исследованиях. На основе полученных результатов было высказано предположение о том, что механизм происходящего под влиянием аГнРГ сморщивания ткани узлов ЛМ лишь частично реализуется путем повреждения ДНК в ядрах клеточных элементов опухоли и, следовательно, может
Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости
осуществляться и опосредованно — благодарю изменению степени эстрогенных влияний на тканевом уровне.
Что же касается длительности предоперационного назначения препаратов аГнРГ для достижения желаемого эффекта в отношении уменьшения объема опухоли, то этот вопрос требует индивидуального решения, так как максимальное уменьшение размера опухоли наступает у отдельных пациенток в разные сроки — от 1 до 3 мес. от начала лечения, после чего дальнейшего уменьшения размера матки не происходит. В одном из целенаправленных исследований изучение временных параметров наступления эффекта уменьшения объема матки под влиянием аГнРГ было осуществлено на протяжении 3 мес. у 27 пациенток, получавших инъекции золадекса-депо ежемесячно в течение 3 мес. до планируемой миомэктомии. По усредненным данным, к концу 1-го месяца лечения у 12 пациенток объем матки уменьшился более чем на 50% (от 52 до 100%), тогда как у других 15 женщин после 3 мес. лечения средняя степень уменьшения объема матки лишь незначительно превышала 35%. Приведенные результаты привлекают внимание к необходимости индивидуальной оценки времени достижения необходимого уменьшения величины опухоли и позволяют варьировать назначение в предоперационном периоде стандартных и индивидуальных дозо-вых режимов.
Применение препаратов аГнРГ перед оперативным вмешательством, особенно лапароскопическим доступом, облегчает вылущивание узлов опухоли, вызывает меньшие дефекты в миометрии вследствие уменьшения размеров и степени кровоснабжения узлов, уменьшение величины операционной кровопотери, обеспечивает лучший обзор во время вмешательства и делает возможным переливание аутокрови, что позволяет осуществить в итоге минимально инвазивную операцию.
Под влиянием аГнРГ происходит уменьшение объема не только межмышечных, но и подслизистых узлов ЛМ. По мнению исследователей, применение аГнРГ перед удалением опухоли подслизистой локализации показано во всех случаях при диаметре узла более 3 см или частичном межмышечном расположении последнего, особенно у больных с выраженной постгеморрагической анемией. В достижении желаемого эффекта определенную роль играет и наступающая под влиянием гипоэстрогении атрофия эндометрия. Отмечено также, что подготовка данного контингента больных к гистероскопи-
4.4. Лейомиома матки
ческой миомэктомии инъекциями депо-препаратов, в частности леупролида ацетата, способствует существенному снижению времени проведения операции (р < 0,001). Рекомендуемая продолжительность подготовки к гистероскопическому удалению подслизистых узлов ЛМ составляет 3 мес.
Степень уменьшения объема опухоли под влиянием аГнРГ связана в определенной мере и с цитогенетическими особенностями ее узлов, в частности с наличием в них t(12;14) — второй по частоте распространенности хромосомной аномалии в ткани ЛМ [202].
Кроме того, в ткани ЛМ выявлена повышенная экспрессия Ьс12 при более низком содержании его в неизмененном миометрии, что препятствует предотвращению развития апоптоза в клеточных элементах опухоли [152].
В механизме лечебного эффекта различных препаратов аГнРГ существенную роль играет влияние на кровоснабжение матки. С помощью метода трансвагинальной цветной допплерометрии с регистрацией изменений в сосудистой системе матки значительное снижение кровотока в a. uterinae наблюдалось на 8-й неделе лечения и сочеталось с последующим уменьшением и общего объема матки (на 42 %), и непосредственно узлов опухоли (на 55 %) к концу 12-й недели применения аГнРГ. Было также отмечено определенное повышение индекса резистентности в сосудах матки (р < 0,01) и особенно опухоли (р < 0,001) [172]. В другом исследовании [77], проведенном у 46 женщин 24—39 лет, в том числе и при сочетании ЛМ с аденомиозом и/или наружно-внутренним эндометриозом, существенное уменьшение объема матки на фоне назначения дека-пептила-депо в течение 3 или 6 мес. сопровождалось значительным и почти равнозначным повышением систолодиастолических соотношений в системе маточных и яичниковых артерий.
Как видно из приведенных в табл. 4.4 данных, отчетливое уменьшение общего объема матки в сочетании с существенным возрастанием индекса резистентности наступает уже после первых 4-х недель лечения (р < 0,01). Эти данные были получены на фоне терапии бусерелином (в дозе 400 мкг 3 раза в день) пациенток с общим объемом матки, превышавшим ее величину при 14 нед. беременности. Через 6 нед. после отмены бусерелина показатели индекса резистентности вернулись к исходным значениям, так же как и уровень Э2, тогда как размер опухоли не достигал уровня до начала лечения.
Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости
Таблица 4.4 Влияние аГнРГ на изменения объема матки и индекса резистентности a. uterinae [M(SD)] (no [172])
Параметр | До лечения | Через 2 мес. лечения | Через 4 мес. лечения | 6 нед. после отмены |
Объем матки, см3 | 656(113) | 487 (98) | 386 (70) | 501(12 470) |
Индекс резистентности | 0,52 (0,02) | 0,68 (0,04) | 0,92 (0,04) | 0,59 (0,03) |
Э2, пмоль/л | 302 (43) | 116(24) | 83 (23) | 297 (36) |
Выявление обратной зависимости — между объемом опухоли и индексом резистентности в a. uterinae — позволило придти к заключению о преимуществах назначения аГнРГ при большем размере опухоли в связи с потенциально более значительной возможностью воздействия на кровоток в опухоли. Снижение кровотока в ткани опухоли под влиянием аГнРГ сопровождается морфологическими изменениями в стенках артериол. Величина операционной крово-потери при миомэктомии у пациенток после введения до операции аГнРГ снижается в 2 раза в сравнении с таковой у не прошедших предоперационной подготовки.
При изучении морфологических изменений, которые возникают в ткани ЛМ под воздействием депо-форм аГнРГ в дозе 3,6 мг/28 дней в течение 16 нед., прямой корреляции между степенью уменьшения объема опухоли и гистологическими и ультраструктурными нарушениями отмечено не было. Между тем основными изменениями явились: существенное уменьшение клеточного состава и заметное сморщивание клеток, увеличение количества коллагеновых фибрилл, возрастание степени гиали-низации, утолщение стенок и уменьшение просвета кровеносных сосудов, появление значительных скоплений ядерных элементов с уплотнением общего содержания клеточных элементов в опухоли без митотической активности, цитологической атипии или коагуляционного некроза.
При всем разнообразии круга вопросов, рассматриваемых в связи с применением аГнРГ у пациенток с ЛМ [78, 157], одно из центральных мест принадлежит проблеме оптимальных дозовых режимов данной группы препаратов, необходимых для достижения желаемого терапевтического эффекта. В ее решении особое место
4.4. Лейомиома матки
занимают исследования, выполненные в рамках современной доказательной медицины. При проведении электронного поиска были отобраны для включения в Кохрановскую базу данных 19 контролируемых рандомизированных исследований, касавшихся изучения результатов клинического применения аГнРГ у больных ЛМ с целью подготовки к операции, из общего числа опубликованных до 2000 г. В 12 публикациях результаты предоперационной подготовки с помощью аГнРГ были сопоставлены со случаями без предварительного лечения, в 5 — с применением плацебо, в 2 — с использованием других методов воздействия. В результате проведенного обобщения были отмечены следующие статистически значимые эффекты применения аГнРГ до операции:
• уменьшение общего объема матки и узлов лейомиомы;
• повышение показателей гемоглобина и гематокрита перед проведением операции;
• уменьшение выраженности симптомов заболевания;
• облегчение проведения операции;
• возможность более широкого производства оперативных вмешательств с использованием эндоскопического и влагалищного (при гистерэктомии) доступа;
• сокращение сроков госпитализации;
• уменьшение риска рецидивов опухоли после миомэктомии.
Таким образом, данные метаанализа результатов применения
аГнРГ в течение 3—4 мес. до операции убедительно свидетельствуют об уменьшении размеров матки и опухоли и имеют преимущества для коррекции железодефицитной анемии до операции и снижения операционной кровопотери [163].
Рассмотренные выше параметры клинического эффекта аГнРГ подтверждены на примере многоцентрового изучения эффективности применения в качестве адъювантной терапии перед оперативным вмешательством препарата золадекс, биологическая активность которого превышает активность природного ГнРГ в 100 раз. Препарат выпускается в капсулах (длиной 10 мм и диаметром 1 мм) в виде депо-формы, содержащей 3,6 мг гозерелина ацетата. Одна доза препарата вводится подкожно в переднюю брюшную стенку с интервалом 28 дней. В исследовании приняли участие 73 пациентки с ЛМ в возрасте 25—45 лет, которым была показана гистерэктомия в связи с наличием хотя бы одного из типичных симптомов заболевания: общий объем матки свыше величины ее при 12 нед.
Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости
беременности, наличие болевого синдрома, нарушение функции смежных органов, гиперполименорея и/или анемизация. Оперативное вмешательство производилось через 12—13нед. от начала лечения и спустя 4—5 нед. после последней инъекции препарата. Так же как и во многих других исследованиях, объем матки и узлов ЛМ был рассчитан на основе УЗ-сканирования по формуле, предложенной для эллипсовидных опухолей. Результаты проведенного наблюдения продемонстрировали эффективность использованного режима введения препарата с особенно стремительно выраженным эффектом в отношении меноррагии к концу 1-го месяца после начала лечения. После 4 мес. исследования общий объем матки у 33 женщин снизился на 35,2 ± 3,4 %, в том числе у 13 больных с размером опухоли, превышавшим таковой при 12 нед. беременности, на 40,1 ±6,4% [46].
Рядом других исследователей были отмечены достоинства данного вида подготовки к оперативным вмешательствам и при более значительном объеме опухоли, превышающем, в частности, 600 см3. В качестве конкретного примера могут быть приведены результаты исследований (табл. 4.5), контрольной группой в которых служили женщины, отобранные по анамнестическим данным либо не леченные аГнРГ, но наблюдавшиеся одновременно с пациентками, прошедшими до операции данный вид подготовки. В исследования были включены женщины со значительным объемом матки — от 500 до 1000 см3, в ходе определения величины операционной кро-вопотери в большинстве случаев было отмечено существенное ее снижение.
Таблица 4.5
Дата добавления: 2016-07-09; просмотров: 543;