Генитальный эндометриоз

Определение понятия.Понятие эндометриоз включает наличие эндометриоподобных разрастаний, развивающихся вне пределов обычной локализации эндометрия — на влагалищной части шейки матки, в толще мышечного слоя матки и на ее поверхности, на яич­никах, тазовой брюшине, крестцово-маточных связках и т.п. В связи с тем что анатомически и морфологически эти гетеротопии не всег­да идентичны слизистой оболочке матки (так, например, мелкие и крупные эндометриоидные кисты яичника не содержат эндометри-альных желез), одним из основных условий для верификации диаг­ноза служит наличие обязательного сочетания двух компонентов — эпителиального и стромального. Ряд исследователей рассматривают отдельные формы эндометриоза яичника как доброкачественные опухоли. Термином «эндометриома», в частности, иногда обозна­чают большие по размеру эндометриоидные разрастания, хотя по гистогенезу подобные образования, независимо от их размеров, следует рассматривать как эндометриоз, а не опухоль. В поясни­тельных замечаниях экспертов ВОЗ к Международной гистологиче­ской классификации опухолей яичников [149] подчеркивается, что несмотря на то, что эндометриодные гетеротопии макроскопически и могут иметь признаки опухоли и/или образовывать узелки, напо­минающие полипы эндометрия, при подобных поражениях отсут­ствуют многие черты истинного новообразования. В связи с этим поражение эндометриозом следует классифицировать как опухоле­видный процесс. Первые упоминания о заболевании с характерной симптоматикой эндометриоза и описанием его лечения найдены в египетском папирусе Эберта.

Классификация.В зависимости от места локализации эндоме-триоидных гетеротопии различают генитальный и экстрагениталь-ный эндометриоз.

Генитальный эндометриоз (ГЭ) делится на внутренний (разви­вается в матке и интрамуральной части маточных труб) и наружный. Последний включает эндометриоидные поражения яичников, ма­точных связок и труб, шейки матки, влагалища, вульвы и др. Экс-трагенитальный эндометриоз топографически не связан с тканя­ми и органами репродуктивной системы — это эндометриоз ЖКТ, мочевыводящих путей, кожи, пупка, послеоперационных рубцов, легких, плевры, диафрагмы и других отдаленных локализаций. Во-

Рис. 4.16. Эндоскопическая классификация эндометриоза: I-IV— степени распространения наружного ГЭ

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

прос о классификации и выделении отдельных клинических форм генитального эндометриоза, несмотря на интенсивный интерес к проблеме в течение последних лет, продолжает оставаться дискусси­онным, особенно в отношении наружного эндометриоза. С внедре­нием лапароскопической техники классификации были во многом расширены и дополнены. Один из подобных вариантов эндоскопи­ческой классификации эндометриоза [95] представлен на рис. 4.16. Более детальное представление о классификациях эндометриоза можно получить в соответствующих руководствах [2,73,180]. В 1984 г. на основе данных эндоскопического исследования было предло­жено выделение малых форм наружного эндометриоза, к которым относят эндометриоидные гетеротопии, не превышающие 0,5 см в диаметре и обычно не сопровождающиеся выраженными клиниче­скими проявлениями, за исключением бесплодия [34, 180].

В табл. 4.8 представлена классификация эндометриоза, пред­ложенная Американским обществом фертильности в 1985 г. (R-AFS classification), основанная на балльной оценке степени распростране­ния наружного ГЭ [2, 73, 97]. Эта классификация составлена таким образом, чтобы при подсчете суммы баллов имелась возможность прогнозировать восстановление фертильности после проводимо­го лечения. Основным недостатком этой классификации является ограничение ее визуальной оценкой анатомических повреждений без учета инфильтративных форм при поражении ректовагинальной клетчатки и параметриев, а также целого ряда других признаков. Многими исследователями высказаны соображения о необходимо­сти дальнейших изысканий в области терминологии и классифи­кации ГЭ.

Таблица 4.8

Классификация эндометриоза (1985) (по [180])

4.5. Генитальный эндометриоз

Окончание табл. 4.8

* Полностью запаянный фимбриальный отдел трубы следует оценивать >16.

В НЦ АГиП РАМН используются клинические классификации эндометриоидных гетеротопий различной локализации с выделени­ем 4 стадий распространения патологического процесса [2].

Для диффузной формы внутреннего эндометриоза матки (аде-номиоза) выделены следующие стадии патологического процесса:

I — ограничение патологического процесса подслизистой обо­
лочкой матки;

II — распространение на мышечные слои матки;

III — распространение на всю толщу мышечного слоя до сероз­ного покрова матки;

IV — вовлечение в патологический процесс (помимо матки) париетальной брюшины малого таза и соседних органов.

Стадии распространения патологического процесса при эндоме-триозе яичников характеризуются следующим образом:

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

I — мелкие точечные эндометриоидные образования на поверх­
ности яичников, брюшине прямокишечно-маточного пространства
без образования кистозных полостей;

II — эндометриоидная киста одного яичника диаметром < 5—
6 см с мелкими эндометриоидными включениями на брюшине ма­
лого таза. Незначительный спаечный процесс в области придатков
матки без вовлечения кишечника;

III — эндометриоидные кисты обоих яичников (различной величины — диаметр одного яичника > 5—6 см и небольшая киста другого). Эндометриоидные гетеротопии небольших размеров на се­розном покрове матки, маточных труб и на париетальной брюшине малого таза. Выраженный спаечный процесс в области придатков матки с частичным вовлечением кишечника;

IV — двусторонние эндометриоидные кисты яичников боль­ших размеров (> 6 см) с переходом патологического процесса на соседние органы — мочевой пузырь, прямую и сигмовидную кишку. Распространенный спаечный процесс.

Наиболее тяжелой формой ГЭ является эндометриоз ретроцер-викальной локализации. При данной локализации патологического процесса выделяют также 4 стадии распространения:

I — эндометриоидные очаги располагаются в пределах ректо-
вагинальной клетчатки;

II — прорастание эндометриоидной ткани в шейку матки и вла­
галище с образованием мелких кист;

III — распространение на крестцово-маточные связки и сероз­ный покров прямой кишки;

IV — вовлечение в патологический процесс слизистой оболочки прямой кишки, распространение его на брюшину прямокишечного пространства с образованием спаечного процесса в области при­датков матки.

Частота.Согласно данным последних лет, ГЭ относится к числу наиболее распространенных гинекологических заболеваний у жен­щин репродуктивного возраста и поражает около 10 % общей попу­ляции женщин. Частота ГЭ особенно значительна среди женщин, страдающих бесплодием и болью в области малого таза — от 15 до 50%, по приводимым отдельными исследователями данным [109, 162, 203]. Вместе с тем эндометриоз нередко не диагностируется или, наоборот, служит поводом для ошибочных диагнозов [186]. В связи с этим в современных условиях наиболее реальное пред-

4.5. Генитальный эндометриоз

ставление о частоте эндометриоидных гетеротопий дают результа­ты, получаемые в основном при целенаправленном комплексном обследовании отдельных контингентов женщин, в частности при гистеро- и лапароскопическом обследовании по поводу бесплодия, при гистологическом исследовании удаленных во время оператив­ного вмешательства препаратов и т.д.

Так, например, в НЦ АГиП РАМН (в то время — ВНИИАГ МЗ СССР) за период с 1972 по 1982 г. ГЭ был выявлен и гистологически верифицирован у 1258 (27,4 %) из 4584 больных, подвергшихся чре­восечению. Среди них (от общего числа оперированных) внутренний эндометриоз матки был диагностирован в 14 % наблюдений, наруж­ный — в 13,4%. В это число не были включены больные эндоме-триозом шейки матки, влагалища и других локализаций, которые чревосечению не подвергались и диагноз у которых был подтвержден при гистологическом исследовании биопсийного материала, полу­ченного в процессе эндоскопии [37]. В исследовании, по материалам 4554 чревосечений у гинекологических больных за период 22 лет в одной из университетских клиник Японии, ГЭ был выявлен в 11 % наблюдений. По литературным данным, относительная частота вы­явления ГЭ возросла в среднем от 2,2 % в 1965 г. до 20,6 % в 1986 г. (при диапазоне колебаний по отдельным годам от 2,2 до 21 %).

Не меньший интерес представляют данные о частоте обнаруже­ния внутреннего эндометриоза матки при гистерэктомии, которая, по данным отдельных исследований, колеблется в значительных пределах, что связано с различиями в критериях включения паци­енток в то или иное исследование. Так, по данным одной из клиник Японии, за 4 года (при среднем возрасте подвергшихся гистерэк­томии больных 44,8 года) частота выявления внутреннего эндоме­триоза составила в среднем 12,2%. Согласно другому исследова­нию, проведенному во Франции, на 214 гистерэктомии (с 1979 по 1987 г.) для контингента женщин моложе 40 лет она составила 33 %, в возрасте 40-44 лет — 50%, 45-49 лет — 54%, 50-54 лет — 61 %, 55—59 лет — 66 %, старше 60 лет — 22 %. Средняя же частота вы­явления внутреннего эндометриоза у женщин из числа подверг­шихся гистерэктомии в репродуктивном возрасте составила 51 %, в перименопаузальном периоде — 51 %, при продолжительности постменопаузы в пределах 1-10 лет — 72 %, а свыше 10 лет — 12 %. Отмечены отдельные случаи внутреннего эндометриоза матки и у женщин старше 80 лет [125].

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

Частота эндометриоза, выявляемого в процессе диагностиче­ской лапароскопии, колеблется в пределах 12—26%. Средний воз­раст больных, подвергающихся оперативному вмешательству по поводу наружного эндометриоза, составляет 35—37 лет. Что же ка­сается частоты выявления эндометриоза при бесплодии, то дан­ной проблеме посвящено значительное количество исследований, с помощью которых было показано, что у женщин с бесплодием она в несколько раз превышает таковую в общей популяции. Уста­новлено, что 30—40 % больных эндометриозом женщин страдают бесплодием; с другой стороны, у 6—25 % женщин с бесплодием вы­является эндометриоз.

Патобиология.Многофакторная и сложная патобиология ГЭ до сих пор служит причиной суждений о загадочной природе этого заболевания. Между тем предпринимаемые в течение последних десятилетий многочисленные попытки уточнения его этиологии послужили не только основой для формулирования разнообразных патогенетических концепций, но способствовали также выявлению ряда кофакторов, вовлекающихся в патологический процесс на раз­личных этапах развития заболевания [2, 16, 47, 104].

Приступая к изложению современных представлений о патоге­незе ГЭ, следует прежде всего отметить, что, несмотря на общность ряда этиологических факторов, отдельные клинические формы за­болевания — внутренний эндометриоз матки (аденомиоз), наруж­ный генитальный (эндометриоз брюшины и яичников) и ретро-цервикальный эндометриоз — характеризуются гетерогенностью. Поскольку развитие их происходит с участием различных патоге­нетических механизмов, они представляют собой, следовательно, различные заболевания [182].

В соответствии с современной концепцией о природе ГЭ, в па-тобиологии заболевания рассматривается участие разнообразных факторов: наследственность, феномен ретроградной менструации и имплантация на поверхности брюшины клеточных элементов мен­струального содержимого, целомическая метаплазия, дефекты кле­точного и гуморального иммунитета, роль избыточной экспрессии энзима ароматазы и развитие в связи с этим феномена локальной гипергормонемии, ауто- и паракринные влияния (факторы роста), оксидативный стресс, ятрогенные влияния, воздействие токсикан­тов внешней среды, избыточное потребление алкоголя, кофеина и курение (потенциальный источник диоксина). Больший риск разви-

4.5. Генитальный эндометриоз

тия ГЭ отмечен у женщин с ранним менархе, регулярным менстру­альным циклом и запоздалым наступлением первой беременности. Детальному рассмотрению этих факторов посвящен ряд системати­ческих обзоров, основывающихся на материалах, опубликованных в литературе в течение нескольких последних лет [16, 159, 205, 213].

Роль наследственного фактора и генетическая предрасположен­ность к заболеванию ГЭ была установлена в процессе проведения ряда целенаправленных исследований [175, 201]. Среди ближайших родственниц пробандов — больных ГЭ различной локализации — выявлена большая склонность к развитию этого заболевания не­жели в популяции. Семейный риск заболевания ГЭ был продемон­стрирован в сравнительном исследовании, основанном на опросе 515 пробандов больных эндометриозом и 149 женщин с лапаро-скопически верифицированным отсутствием эндометриоза (кон­троль), относительно состояния здоровья ближайших их родствен­ниц. Заболевание наружным или внутренним эндометриозом было отмечено у 3,9 % матерей (0,7 % в группе контроля) и 4,9 % сестер пробандов (0,6 % в контроле). Относительный риск возникновения эндометриоза у родственниц I степени родства по показателю СШ составил, таким образом, 7,2 (95% ДИ 2,1—24,3), а риск заболеть эндометриозом оказался в 7 раз выше среди матерей и сестер про­бандов, что не исключает, вместе с тем, аналогичную степень риска и для их дочерей в сравнении с единичными случаями заболевания у женщин с неотягощенным семейным анамнезом.

Особый интерес вызывает выявление семейных форм заболева­ния с поражением ГЭ нескольких поколений женщин в одной и той же семье. Так, в одной из ранних работ были опубликованы данные 15-летнего наблюдения, касающегося 7 семей, в которых верифи­цированное гистологически заболевание внутренним эндометрио­зом матки (аденомиозом) было выявлено в процессе оперативного вмешательства у матерей и дочерей одновременно. Внедрение в клиническую практику такого неинвазивного метода диагностики, как MP, существенно расширило возможности подобных исследо­ваний. С помощью полученных при MP данных было, в частности, впервые описано заболевание аденомиозом в 3 поколениях женщин в одной семье. В этой семье пробанд была оперирована по поводу аденомиоза в возрасте 34 лет, ее мать — в 58 лет. Кроме того, в про­цессе обследования с помощью MP аденомиоз был выявлен у сестры (32 лет) и у бабушки (74 лет) пробанда. По данным MP, толщина

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

пограничной зоны между эндо- и миометрием составила 40 мм у пробанда, 20 мм у сестры и 12 мм у бабушки.

В литературе нам удалось встретить описание еще одного при­мера семейной формы гистологически верифицированного адено-миоза с поражением этим заболеванием матери и 4 ее дочерей [168]. Отчетливая склонность к развитию ГЭ отмечена также и у моно­зиготных близнецов. В литературе представлено описание особого генетического фенотипа при ГЭ и высказано предположение о во­влеченности в развитие этого заболевания гена 9р21 [99].

Наиболее принятой к настоящему времени теорией происхож­дения наружного ГЭ с поражением брюшины является теория ре­троградной менструации с последующей имплантацией элементов менструального содержимого, предложенная еще в 1927 г. [192]. Несмотря на ряд противоречий, выявившихся в ходе дальнейших исследований, правомочность этой теории подтверждается в клини­ческой практике многочисленными наблюдениями. К ним прежде всего относится обнаружение уникального (физиологического?) фе­номена ретроградной менструации у подавляющего большинства практически здоровых женщин, В брюшной полости примерно у 90 % женщин происходят фагоцитоз и апоптоз клеточных элемен­тов, а у -10—15 % последние прикрепляются к брюшине и обуслов­ливают в дальнейшем развитие эндометриоидных гетеротопий.

В развитии патологического процесса участвует ряд кофакто­ров, среди которых в патофизиологии ГЭ особое место занимает дисфункция иммунной системы. Угнетение иммунокомпетентных механизмов, в частности естественных киллеров перитонеальной жидкости у больных эндометриозом брюшины в сравнении со здо­ровыми женщинами, подтверждено рядом многочисленных иссле­дований [159], тогда как прикрепление к брюшине разбросанных по брюшной полости эндометриальных клеточных элементов связано с экспрессией молекул адгезии и их рецепторов. Благодаря наличию в брюшине микроскопических дефектов клетки эндометрия всту­пают в контакт с субмезотелиальным матриксом, подвергаются в последующем пролиферации, росту и иногда глубоко проникают в подбрюшинное пространство [186].

В процессе изучения природы ГЭ довольно часто используется сопоставление ряда характеристик экто- и эутопического эндоме­трия. Так, в частности, между ними выявлены различия по клональ-ности клеточных популяций, энзиматической активности, белково-

4.5. Генитальный эндометриоз

му спектру, гистологическим и морфологическим характеристикам. Тем самым, в противовес первоначальным представлениям, в ткани эндометриоидных гетеротопий брюшины было продемонстрирова­но отсутствие типичных свойств аутотрансплантатов. Вместе с тем в развитии эндометриоза брюшины определенную роль играет и объем ретроградной менструации, и, как указывалось выше, иммунные резервы брюшины. В одном из наблюдений отмечена также склон­ность к развитию эндометриоза брюшины у подвергавшихся опера­тивному вмешательству 64 женщин с аномалиями развития маточ­ных труб и наличием гематометры и/или гематокольпоса. В данном исследовании эндометриоз брюшины был обнаружен при функци­онирующем эндометрии у 10 (89%) из 13 женщин с нарушенной проходимостью маточных труб и только у 18 (38 %) из 47 женщин при отсутствии гематокольпоса или гематометры (р < 0,01). Полу­ченные результаты явились дополнительным свидетельством того, что повышенный риск ретроградной менструации повышает риск развития эндометриоза [185].

Таким образом, современные представления относительно па-тобиологии наружного ГЭ основываются на сочетанном воздей­ствии ряда факторов, среди которых одно из центральных мест за­нимают феномен ретроградной менструации и некомпетентность локального иммунитета. Что же касается патогенеза заболевания ГЭ в целом, то для этого заболевания, по мнению исследовате­лей, характерны два фенотипа с различными клинико-патогене-тическими характеристиками. Один из них соответствует развитию наружного ГЭ (с преобладанием геморрагического компонента), а другой — развитию узловатой или аденомиотической формы (в том числе и приретроцервикалъном эндометриозё) [111, 112]. С по­мощью клинико-физиологических исследований было установлено, что поражение брюшины и яичников ГЭ связано в значительной степени с патофизиологическими особенностями функционально­го слоя эутопического эндометрия тех же больных. Использование же метода MP позволило выявить наличие гиперплазии мышечных элементов в пограничном слое матки и тем самым подтвердить узло­ватую природу патологического процесса у больных внутренним эндометриозом.

Согласно распространенной точке зрения, для эндометриоза характерно аутоиммунное состояние [168], признаками которого служат повышенная концентрация цитокинов, соответствующие из-

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

менения в состоянии Т- и В-системы и снижение апоптоза в ткани эндометриоидных гетеротопий, что аналогично таковым при типич­ных аутоиммунных состояниях. Выявление сходства патобиологии ГЭ с аутоиммунными состояниями способствовало попыткам ис­пользования иммуномодуляторов для его лечения.

Участие цитокинов в иммунобиологии ГЭ было продемон­стрировано с помощью открытого сравнительного исследования гомогенатов ткани эндометриодных гетеротопий и эутопического эндометрия, проведенного у 26 больных ГЭ и 22 здоровых женщин. Результаты исследования выявили существенное возрастание кон­центрации всех трех исследованных цитокинов — ИЛ-1(3, ИЛ-6а и ФНО-а — в ткани эндометриоидных гетеротопий и эутопического эндометрия со значимыми различиями в зависимости от морфотипа заболевания. У больных ГЭ в ткани гетеротопий и эутопического эндометрия обнаружено существенно более высокое содержание ИЛ-6а, тогда как содержание ФНО-а в ткани гетеротопий оказалось ниже, чем в эутопическом эндометрии здоровых женщин [104]. По­тенциальными источниками цитокинов в перитонеальной жидко­сти у больных ГЭ являются активированные макрофаги. С помощью исследований in vitro у больных эндометриозом брюшины выявлены нарушения со стороны ответа ИЛ-6ос по отношению к перитоне-альным макрофагам, клеткам стромы эндометрия и макрофагам периферической крови, а также резистентность эндометриоидных имплантов к попыткам подавления процессов роста вследствие сни­жения экспрессии ИЛ-6ос на клеточной мембране. Одновременно отмечено снижение концентрации соответствующих рецепторов в перитонеальной жидкости. Вместе с тем, однако, не все результаты проведенных в этом направлении исследований оказались идентич­ными, что, по-видимому, обусловлено различной специфичностью антител [159].

Среди различных кофакторов в развитии заболевания, как уже отмечалось, важную роль играет ФНО. В физиологических условиях ФНО-а образуется в нейтрофилах, активированных лимфоцитах, макрофагах, клетках естественных киллеров и ряде других негемо-поэтических клетках, а ФНО-в — в лимфоцитах. В эутопическом эндометрии человека наибольшая экспрессия ФНО-а имеет место в лютеиновой фазе цикла; присутствие же этого фактора в перито­неальной жидкости может способствовать прикреплению эктопи­ческой ткани эндометрия к брюшинному покрову и формированию

4.5. Генитальный эндометриоз

имплантов. Степень повышения концентрации ФНО-а в перито-неальной жидкости больных эндометриозом соответствует стадии развития заболевания. Как известно, данный фактор принимает участие в развитии воспалительных процессов и другой этиологии.

В патобиологии ГЭ важную роль играет СЭФР, который способ­ствует новообразованию сосудов вокруг эндометриоидных гетерото-пий, особенно красных имплантов; в перитонеальной жидкости об­наруживается повышенная концентрация этого фактора. В условиях in vitro перитонеальная жидкость, получаемая от больных наружным ГЭ, обладает способностью повышать пролиферативную активность клеток стромы эндометрия и стимулировать образование новых кровеносных сосудов в хорион-аллантоидной мембране.

Несмотря на отсутствие убедительных данных относительно ме­ста образования этого фактора (так же как и ряда других цитокинов), считается, что способность к их синтезу и секреции свойственна, наряду с активированными перитонеальными макрофагами, также и ткани эндометриоидных гетеротопий. Как известно, объем пе­ритонеальной жидкости и содержание ее компонентов зависят от активности фолликулов, кровоснабжения желтого тела и уровня гормональных влияний и у здоровых женщин достигает ко времени овуляции 20 мл. По данным сравнительного изучения перитоне­альной жидкости (в зависимости от результатов диагностической лапароскопии, дня цикла и наличия или отсутствия бесплодия), у больных ГЭ отмечено существенно большее содержание макро­фагов, чем у фертильных женщин и у женщин с необъяснимым бесплодием. Активацию макрофагов в перитонеальной жидкости расценивают в качестве одного из ключевых моментов в этиоло­гии бесплодия у больных ГЭ. Клинический эффект используемых с успехом для лечения ГЭ медикаментозных препаратов, в частно­сти противовоспалительных средств и даназола, связывают отчасти с иммунодепрессивными их свойствами. Результаты многолетних наблюдений, посвященных изучению роли иммунного фактора в патобиологии ГЭ, послужили основанием для рекомендаций от­носительно использования данных о состоянии иммунобиологи­ческого фактора для обоснования прогноза течения заболевания и эффективности его лечения [159].

Выявление ряда аномальных свойств эутопического эндометрия у больных ГЭ способствовало существенному расширению пред­ставлений о патобиологии заболевания [213]. В сравнении с эндо-

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

метрием здоровых женщин эти аномальные свойства обеспечивают возможность защиты от повреждающего эффекта специфических антигенов, вырабатываемых иммунными клетками. К их числу от­носятся:

• специфические антигенные свойства;

• способность к накоплению различных популяций иммунных клеток и синтезу иммуномодулирующих факторов;

• возможность создания локальной гиперэстрогении;

• способность к клеточной пролиферации, повреждению брю­шины, имплантации и пенетрации в подлежащие ткани;

• аутозащита от физиологического апоптоза;

• способность продуцировать в избыточных количествах спе­цифические белки и модулировать активность макрофагов и избыточный ангиогенез.

В условиях нормальной внутренней среды при ретроградных менструациях образования эндометриоидных гетеротопий в брюш­ной полости не происходит, тогда как при наличии некоторых из рассмотренных выше аномалий могут развиваться те или иные клинико-патогенетические формы заболевания. Феномен ретро­градной менструации обнаруживается в брюшной полости чаще в фолликулиновой фазе цикла, нежели в лютеиновой. Прикрепление к брюшине, процессы пролиферации и инвазии клеточных элемен­тов в подлежащие ткани происходят с участием молекул адгезии (интегринов) благодаря проявлению своеобразной их «агрессивно­сти» по отношению к брюшине, аномальной экспрессии белков те­плового шока и способности ангиогенного фактора стимулировать избыточный ангиогенез. Наряду с этим имплантация эндометрия может быть обусловлена микроскопическими или минимальными повреждениями брюшины, имеющими красный цвет, для характе­ристики которых иногда используется термин «физиологический эндометриоз» [186].

В патобиологии ГЭ определенную роль могут играть и некото­рые контаминанты внешней среды, в том числе такой токсикант, как диоксин 2,3,7,8-тетрахлородибензола, что подтверждено экспе­риментальными исследованиями и клиническими наблюдениями. Было показано, что указанные соединения обладают потенциальным модулирующим влиянием на иммунную и эндокринную системы, что может в свою очередь способствовать развитию эндометриоза [191]. Эти данные перекликаются с наблюдениями о более частом

4.5. Генитальный эндометриоз

развитии эндометриоза у приматов на фоне ионизирующей радиа­ции, оказывающей аналогичный иммунодепрессивный эффект.

В понимании природы ГЭ важную роль сыграло изучение осо­бенностей гистогенеза заболевания при различной его локализации. Как уже указывалось, общепринятой точкой зрения в современных условиях является представление о том, что наружный эндометриоз (брюшины и яичников), внутренний эндометриоз матки (аденоми-оз) и ретроцервикальный эндометриоз являются тремя различными патологическими состояниями с различным пато- и морфогенезом [181, 182]. Подобное заключение было основано на результатах ис­следования, проведенного у женщин, страдавших бесплодием и/или тазовой болью на фоне лапароскопически подтвержденного эндоме­триоза, путем сопоставления морфологических, морфометрических и гистохимических данных при каждом из перечисленных вариан­тов локализации ГЭ.

Среди очагов эндометриоза брюшины выделяют: типичные (синие, фиолетовые, черные), пигментированные (в виде бугор­ков желто-коричневого цвета), непигментированные (белесоватые пузырьки) и красные (железистые) очаги. При морфологическом и морфометрическом анализе выявлено сходство между эутопическим эндометрием и красными очагами на брюшине малого таза, что дает основание считать их ранней стадией имплантации желез и стромы эндометрия. В дальнейшем возникает воспалительная реакция, сти­мулирующая рубцевание, и очаги эндометриоза приобретают чер­ную окраску. Происходящее затем фиброзирование сопровождается появлением неактивных очагов белого цвета. Морфометрическое изучение особенностей васкуляризации перитонеальных очагов на­ружного ГЭ различного вида дало возможность установить связь между степенью васкуляризации и активностью перитонеальных имплантов. Наибольшая степень васкуляризации и митотической активности обнаружена в очагах красного цвета, что позволило предположить высокую активность подобных очагов, которые пред­ставляют собой раннюю стадию имплантации желез и стромы эндо­метрия. В секреторной фазе цикла отмечается возрастание степени васкуляризации в строме и эутопического и эктопического эндо­метрия. Среди 12 % красных имплантов брюшины выявлены очаги гиперплазии с повышенным содержанием эндометриальных желез в сравнении со стромой. Очаги белого цвета характеризуются слабой васкуляризацией и отсутствием митозов. Следовательно, типичные

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

красные и белые очаги эндометриоза брюшины представляют собой различные стадии патологического процесса [181].

В соответствии с рассматриваемыми в литературе концепция­ми, развитию эндометриоза яичников в значительном большинстве случаев (около 90 %) способствует целомическая метаплазия инва-гинированных эпителиальных включений. Под влиянием неиденти-фицированных пока еще ФР эти включения путем метаплазии могут трансформироваться в эндометриоз яичника. Покрывающий яич­ник эпителий, являющийся производным целомического, обладает значительным метапластическим потенциалом и при инвагинации может индуцировать образование эпителиальных псевдокистозных образований. Вследствие накопления отделяемого активными им-плантами менструального содержимого и последующей прогресси­рующей инвагинации при типичном поражении эндометриозом у 93 % больных формируются псевдокисты яичников [112].

Что касается глубокого ретроцервикального эндометриоза, то он представляет собой узелки аденомиоза, гистогенез которых свя­зан не с регургитацией клеток эндометрия, а с метаплазией находя­щихся в ректовагинальной перегородке остатков мюллеровой ткани. Эти метапластические превращения остатков мюллеровой ткани в эндометриоидные железы с выраженной пролиферацией гладкой мускулатуры во многом идентичны очагам внутреннего эндоме­триоза матки. В таких образованиях отсутствует чувствительность к уровню эстрогенных и прогестероновых влияний, что может быть обусловлено или дефицитом ЭР и ПР, или отсутствием биологиче­ской их активности [100, 182].

В связи со значительным разнообразием эндометриодных ге-теротопий при их визуализации, по мнению подавляющего боль­шинства исследователей, гистологическая верификация считается облигатным условием постановки диагноза ГЭ. Вместе с тем в по­вседневной клинической практике типичная гистологическая кар­тина, например эндометриоза брюшины, обнаруживается далеко не во всех случаях лапароскопической визуализации макроскопически характерных очагов заболевания. В этом направлении заслуживают особого внимания данные проспективного исследования, которое было посвящено гистологическому изучению различных по виду и локализации очагов поражения брюшины — пигментированных, Рубцовых, красных, с выраженным сосудистым компонентом, из карманов брюшины, желтых и спаечных и макроскопически не-

4.5. Генитальный эндометрием

измененной брюшины. Биоптаты ткани указанных очагов диаме­тром около 5 см были получены у 44 пациенток в возрасте от 14 до 48 лет, подвергшихся лапароскопическому вмешательству по поводу ХТБ, дисменореи и/или диспареунии, с последующим параллель­ным гистологическим их исследованием несколькими независи­мыми экспертами. В результате проведенных исследований было выявлено некоторое несоответствие между данными гистологии и клиническими проявлениями заболевания. Так, согласно общепри­нятой классификации, 0 стадия была установлена в 19 наблюдениях,

I — в 6, II — в 9, III — в 5, IV — в 5, а при гистологическом ис­
следовании наличие 0 стадии было отмечено в 7 случаях, I — в 10,

II — в 11, III — в11 , IV — в5 наблюдениях соответственно. В целом
же частота подобного рода отклонений при типичной визуализации
очагов эндометриоза брюшины во всех 9 локализациях была вы­
явлена в 36 % наблюдений данной серии исследований, тогда как
гистологически эндометриоз был подтвержден лишь в половине из
их числа (18%). Таким образом, положительная прогностическая
значимость визуальной лапароскопической характеристики эндо­
метриоза брюшины составила, в сравнении с данными гистологиче­
ского исследования, 45 %, чувствительность — 97 %, отрицательная
прогностическая значимость была равна 99 % при специфичности
77%. Вместе с тем для пигментированных очагов положительная
прогностическая значимость визуальной характеристики составила
76 %, тогда как для Рубцовых — всего 22 % [215].

Рассмотренные данные следует принимать во внимание при окончательном установлении диагноза и, особенно, разработке те­рапевтической стратегии. Этот вопрос широко обсуждался на стра­ницах периодической печати, и высказывалась, в частности, точка зрения о том, что лапароскопическая и гистологическая верифика­ция не должны быть во всех случаях обязательными для назначения больным медикаментозного лечения. По мнению большинства оп­понентов, эмпирическое назначение аГнРГ может оказаться целесо­образным на начальных этапах обследования и лечения у больных с выраженными симптомами заболевания, что может в последующем облегчить проведение дифференциального диагноза до лапароско­пического исследования. С другой стороны, при обнаружении в ходе лапароскопии атипических картин проведение гистологиче­ского исследования биоптатов приобретает особо важное значение для исключения нередко сопутствующих развитию наружного ГЭ

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

лютеиновых кист, злокачественного процесса, туберкулеза, эндо-сальпингита и реакции на инородные тела [112, 215].

Гистологическое исследование биоптатов эндометриоидных ге-теротопий может способствовать определению не только морфоло­гических критериев очагов эндометриоза брюшины различной ло­кализации, но также и прогнозированию эффективности лечебного, в том числе медикаментозного, воздействия. Так, при исследовании 412 биоптатов брюшины, полученных от 241 больной в ходе лапаро­скопического или лапаротомного вмешательства, были установлены особенности гистологических характеристик очагов ГЭ различной локализации, в том числе и при сравнении с эутопическим эндо­метрием (табл. 4.9):

1. Эндометриоидная ткань с эпителиальным компонентом со­стоит из клеточных элементов, подобных эутопическому эндометрию в различные фазы менструального цикла, не­дифференцированных клеток и иногда серозных или муци-нозных клеток мюллерового происхождения.

2. В одном и том же очаге может быть обнаружено сочетание хорошо дифференцированной и недифференцированной ткани.

3. Недифференцированные железистые структуры с наличием поверхностного эпителия или сформированных железистых и/или кистозных структур отличаются от эутопического эн­дометрия, но напоминают мезотелий брюшины.

4. Слабо выраженный стромальный компонент характеризуется изменениями, аналогичными эутопическому эндометрию в различные фазы менструального цикла.

5. При железистом строении смешанной дифференциации имеет место одновременное сочетание недифференцирован­ных и хорошо дифференцированных клеточных элементов эндометрия иногда с обнаружением клеток мюллерова про­исхождения (серозных или муцинозных).

Согласно приведенным данным, недифференцированное стро­ение наружного эндометриоза в сравнении с дифференцированным и стромальным вариантами чаще встречается при III—IV стадии за­болевания. Смешанный и недифференцированный гистологические типы обычно обнаруживаются у пациенток с ретроцервикальным эндометриозом. По отношению же к эффективности последующего лечения болевого синдрома прогностически более благоприятными,

4.5. Генитальный эндометриоз

в сравнении с остальными, являются хорошо дифференцированный и стромальный гистотипы. Различий же в плане выраженности фак­тора бесплодия у больных с различными гистотипами наружного ГЭ в этом исследовании отмечено не было.

Таблица 4.9

Гистологическая характеристика наружного ГЭ различной локализации (по [94])

Потенциал прогрессирования и агрессивности роста очагов эндометриоза зависит от концентрации цитокинов и простаглан-динов, которые, как известно, контролируются секрецией эстро­генов. Результаты отдельных исследований позволили установить различия в экспрессии рецепторов половых гормонов в интактной тазовой брюшине у женщин с эндометриозом и без него и, наряду с этим, отсутствие циклических изменений в экспрессии рецепторов половых гормонов при ГЭ.

Регулируемый в физиологических условиях процесс программи­рованной клеточной гибели — апоптоз — при микроскопическом исследовании характеризуется сморщиванием клеток, конденса­цией хроматина и образованием маленьких сферических окружен­ных мембранами органелл, апоптотических телец с фрагментацией ДНК. В железистом эпителии эндометрия человека апоптоз обна­руживается преимущественно в секреторной фазе цикла. Регуляция процесса апоптоза связана с экспрессией ряда генов — с-тус, р53 и apo-lifa. Однако более полное представление о механизме апопто-тической клеточной гибели дают результаты изучения экспрессии специфического семейства онкогенных белков-репрессоров это­го процесса, кодируемых геном Ьс12, который отчасти блокирует апоптоз, обеспечивая выживание клеточных элементов в различных

Глава 4. Патология репродуктивной системы в период зрелости

тканях. Изучение роли апоптоза в патобиологии различных форм ГЭ проводится обычно путем сравнения степени его выраженности в экто- и эутопическом эндометрии. Одно из подобных сравнитель­ных исследований было осуществлено в образцах гистологически верифицированной ткани, полученной от 25 женщин с наружным эндометриозом (37,9 ± 8,1 лет) и 31 больной старшей возрастной группы с аденомиозом (52,1 ± 10,9 года). Значимых различий в ча­стоте обнаружения ьс/2-положительного белка в ткани аденомиоза и эндометриоза яичников обнаружено не было, вместе с тем при отсутствии различий в экспрессии его в различные фазы цикла у больных наружным эндометриозом различия между фолликулино-вой и лютеиновой фазами цикла при аденомиозе были существен­но значимыми (р < 0,001). Полученные данные подтвердили раз­личный патогенез сравниваемых форм ГЭ и позволили высказать предположение о том, что наличие постоянной экспрессии Ьс12 и Ьах в ткани эндометриоидных гетеротопий в яичниках на протяже­нии всего менструального цикла может способствовать сохранению и выживанию ткани эндометриоидных имплантов в этой области [139].

Сравнение количественных характеристик апоптоза в эу- и эктопическом эндометрии при аденомиозе было проведено путем определения показателей апоптотического индекса (по числу вы­явленных при одновременном подсчете его двумя независимыми специалистами в 1000 клеток в > 10 рандомизированно выбранных полях зрения в каждом случае), выраженного с помощью балльной шкалы при определении экспрессии Ьс12 или в процентах при опре­делении Ki-67. Приведенные в табл. 4.10 данные свидетельствуют об отличии биологических свойств эктопического эндометрия в ткани аденомиоза от таковых в эутопическом эндометрии тех же больных. Экспрессия ингибитора апоптоза Ьс12 увеличена в эктопическом эндометрии и в перитонеальной жидкости у женщин с эндометри­озом по сравнению с эутопическим эндометрием и перитонеальной жидкостью женщин без эндометриоза. Эндометрий здоровых жен­щин восприимчив к апоптозу в большей степени, чем эндометрий страдающих эндометриозом женщин [170].

При ГЭ, так же как и при других гиперпластических процессах репродуктивной системы женщины, была изучена экспрессия ряда факторов ауто- и паракринной систем [168, 169]. Молекулярно-био-логические характеристики биоптатов наружного ГЭ, полученных

4.5. Генитальный эндометриоз

на 18—21-й день менструального цикла, были изучены у 4 женщин с эндометриоидными кистами яичников, у 2 с эндометриоидным раком яичников, у 7 с эндометриозом тазовой брюшины и у 3 с ретроцервикальным эндометриозом. Общим патогномоничным фе­номеном для всех рассмотренных локализаций, так же как и для эу-топического эндометрия, явилась экспрессия ИПФР-1 и его рецеп­торов (в 100 % наблюдений). В то же время ИПФР-2 был выявлен в ³/₄ наблюдений в цитоплазме и реже в ядрах эпителиальных клеток, цитогенной строме очагов эндометриоза, фибробластах и эндоте­лии сосудов. Полученные данные явились отражением общности процессов гистогенеза эндометриоидных очагов и эутопического эндометрия данной группы больных. Концентрация рецепторов ИПФР-1 в фолликулиновой фазе цикла выше в очагах аденомиоза и миометрии в сравнении с эутопическим эндометрием, тогда как концентрация ядерных ЭР и ПР характеризуется наиболее высоким их содержанием в течение и фолликулиновой, и лютеиновой фазы цикла.

Таблица 4.10

Корреляция показателей апоптотического индекса (баллы, М ± SD)