Осложнения и побочные действия проводимой терапии

Осложнения и побочные действия глюкокортикоидной терапии нефротического синдрома у детей. Впроцессе глюкокортикоид­ной терапии у детей с НС наблюдаются побочные эффекты и осложнения.

При ятрогенном синдроме Иценко—Кушинганаблюдаются ожирение, гипертрихоз, стрии, гипокалиемия, гипокальци-емия, остеопороз и остеонекроз, компрессионный перелом по­звоночника, задержка роста, гастрит, дуоденит, язва желудоч­но-кишечного тракта, панкреатит, артериальная гипертензия, стероидный диабет, тромботические и психические нарушения, катаракта, подавление функции гипофизарно-надпочечнико-вой и гипофизарно-гонадной систем, острая и хроническая надпочечниковая недостаточность, снижение иммунитета.

Ятрогенный синдром Иценко—Кушинга развивается, как правило, при длительной ежедневной глюкокортикоидной те­рапии, реже — при прерывистой (69% против 25%, по нашим Данным). При ожирении распределение жира отмечается пре­имущественно в области лица, шеи, груди, живота, спины. На этом фоне конечности выглядят худыми. Кожа лица — красного цвета, на туловище и конечностях — сухая, дистрофичная. Нередко можно наблюдать стрии атрофического характера. У детей с синдромом Кушинга наблюдается склонность к нагноительным процессам в коже, длительному незаживлению ран, онихиям, паронихиям. Развитие гипертрихоза вариабель­но. У пациентов с НС при стероидной токсичности выражены лейкоцитоз и нейтрофилез.

Стероидные гипокальциемия, остеопороз, остеонекроз. Вре­зультате лечения глюкокортикоидными препаратами и диурети­ками различных форм НС у детей возникают нарушения мета­болизма кальция и витамина D. Фосфорно-кальциевый баланс в организме регулируется гормонами — тиреокальцитонином — щитовидной и паратгормоном — паращитовидной желез; каль-циотропным гормоном. Модулятором синтеза кальцитриола в почках являются паратгормон, эстрогены, солнечный свет и другие факторы. Под его контролем находятся всасывание каль­ция в кишечнике и транспорт экстраклеточного кальция внутрь клетки, реабсорбция кальция и фосфатов в почках. Кальцитри-ол способствует нормокальциемии и подавлению секреции паратгормона по механизму обратной связи.

Под действием глюкокортикоидов снижается всасывание кальция в кишечнике, реабсорбция кальция в канальцах почек, возникает гипокальциемия. В сыворотке крови снижается уро­вень общего и ионизированного кальция. В ответ на гипокаль-циемию повышается активность паратгормона. Гиперпаратиреоидизм приводит к повышению синтеза l,25(OH)₂D₃ и, следова­тельно, всасывания кальция в кишечнике, реабсорбции кальция в почках. Из-за гиперпаратиреоидизма угнетается реабсорбция фосфора в канальцах почек, снижается уровень фосфатов в кро­ви, что облегчает мобилизацию кальция из костей в кровь. Уро­вень кальция в крови нормализуется, но возникает остеопороз позвоночника и трубчатых костей. Остеопороз, индуцированный глюкокортикоидными гормонами, составляет 30—50% и зависит от дозы гормонов.

Остеопороз характеризуется снижением костной массы на единицу объема кости, нарушением ее структуры, сопровожда­ющееся уменьшением механической прочности и увеличением риска переломов.

В патогенезе остеопороза при НС, индуцированного глюкокортикоидами, имеют значение нарушения всасывания каль­ция в кишечнике, реабсорбции кальция в почках, гипокальци­емия с вторичным гиперпаратиреоидизмом, функциональный гипотиреоидизм, угнетающее действие глюкокортикоидов на остеобластическую функцию костеобразования за счет прямо­го их действия на остеобласты. Гиперпаратиреоидизм объясня­ется возникшей гипокальциемией и прямым стимулирующим действием глюкокортикоидов на выработку паратгормона. Из­вестно также, что при НС повышена экскреция протеинов с мочой, в том числе связывающих l,25(OH)₂D₃, тиреоидный и другие гормоны. Таким образом, патогенез стероидного остео­пороза при НС сложен.

Клиническими признаками могут быть боли в позвоночни­ке, костях, слабость. Для стероидного остеопороза характерны снижение уровня остеокальцина в крови, отражающего функ­цию остеобластов, кальциурия, повышение оксипролина и пиридинолина в моче. Рентгенологическими признаками остеопороза служат появле­ние крупнопятнистого рисунка кости, расширение костномоз­гового канала, истончение кортикального слоя, интенсивность тени тел позвонков приближена к интенсивности тени мягких тканей.

Диагностически значима ком­пьютерная томография. Диагностика остеопороза, индуциро­ванного глюкокортикоидами, основывается на:

— клинических признаках ( (боли в позвоночнике, трубчатых костях);

— денситометрическом исследовании минеральной плотности и массы кости на остеометре;

— определении концентрации сывороточного кальция, фосфора, магния, щелочной фосфатазы;

— суточной кальциурии более 5 мг/кг;

— маркерах костной резорбции (снижении остеокальцина в крови, повышении оксипролина, пиридинолина, дезоксипиридинолина в моче);

— рентгенологическом и ультразвуковом исследовании костей.

При лечении глюкокортикоидными гормонами могут возни­кать остеонекроз (асептический некроз) и переломы костей. Компрессионный перелом тел позвонков проявляется болевым синдромом, рентгенологически — снижением высоты тел по­звонка, появлением двояковогнутых «рыбьих» позвонков.

В случаях гипокальциемии у детей с НС, получающих преднизолон и его аналоги, появляются симптомы повышенной нервно-мышечной возбудимости. Наблюдаются сокращения мышц угла рта, носогубной складки, век, живота, покалывание в кончиках пальцев, карпопедальный и ларингоспазм, тремор рук, гипокальциемические судороги. Для распознавания гипо­кальциемии применяется электрокардиографическое исследо­вание, определение уровня общего и ионизированного кальция в сыворотке крови. Диагностика остеопороза у детей основы­вается на рентгенологическом исследовании, сканировании ко­стей, определении активности щелочной фосфатазы, кальция и фосфора, остеокальцина в крови, суточной экскреции кальция, фосфора, оксипролина, пиридинолина с мочой. Остеопороз проявляется болями в трубчатых костях и позвоночнике.

Кроме индуцированного глюкокортикоидами остеопороза трубчатых костей и позвоночника, мы наблюдали редкое ослож­нение — остеонекроз — асептический некроз участка головки плечевой и бедренной костей. Остеонекроз характеризовался резкими болями в суставе и ограничением движений в конечно­сти. Рентгенологически выявлялся участок некроза кости.

Лечение. При гипокальциемических судорогах у детей с НС показано внутривенное введение 10% раствора хлорида или глюконата кальция в течение 3—5 дней, затем продолжается прием кальция и витамина D₃ через рот. В случае остеопороза следует назначать кальций с кальцитонином и препаратами активных метаболитов витамина D₃ под контролем уровня кальция в кро­ви и суточной моче.

Профилактика остеопороза, индуцированного глюкокортикои­дами, у детей с НС предусматривает соблюдение:

— альтернирующего режима глюкокортикоидов;

— назначения препаратов кальция 3 раза в день и обязательно перед сном;

— раздельного приема препаратов кальция, калия, преднизолона;

— приема витамина D₃ 8—12 нед.

Лечение остеопороза, индуцированного глюкокортикоидами, у детей с НС включает:

— препараты кальция днем и обязательно перед сном;

— (миакальцик) кальцитонин интраназально ежедневно или через день, либо парентерально (50—100 ME) продолжительностью 8—12 нед;

— витамин D₃ 8—12 нед.

При лечении миакальциком возможны тошнота, рвота, арте­риальная гипотония, коллапс.

Стероидный диабет. Выявляют при экзогенном гиперкорти-цизме на основании повышения уровня глюкозы в крови и глюкозурии различной степени. У больных выражены другие признаки ятрогенного синдрома Иценко—Кушинга. В патоге­незе стероидного диабета играют роль относительная недоста­точность инсулина, инсулинорезистентность и повышение Уровня контраинсулярных гормонов.

Лечение. Перевод на альтернирующий режим назначения глюкокортикоидов и снижение дозы последних. В дальнейшем решается вопрос о назначении цитостатиков. Диета № 9. По­казаны липотропные, при необходимости — гипогликемизиру-ющие препараты.

Стероидная кардиопатия и гипокалиемия. Характерны адина­мия, слабость, гипотония мышц, доходящая до парезов, взду­тие живота, расширение границ сердца, систолический шум на верхушке, экстрасистолия, тахикардия или брадикардия, сни­жение АД.

Констатируют снижение уровня калия в сыворотке крови менее 3,5 ммоль/л, на ЭКГ — признаки гипокалиемии (сниже­ние ST ниже изолинии, низкий зубец Т, расширение интерва­ла Q—Т, появление патологического зубца U).

Для коррекции гипокалиемии показаны препараты калия внутривенно или через рот, под контролем содержания калия в сыворотке крови и данных ЭКГ в случае необходимости инфу-зионной терапии. При выраженной гипокалиемии препараты калия рассчитывают на сутки, вводят каждые 6 ч равномерно в течение суток, разведенные в 5—10% растворе глюкозы, с инсу­лином, только капельно, при удовлетворительном диурезе. Восполняется дефицит калия 7,5% раствором калия хлорида, панангином, аспаркамом. Если больной с гипокалиемией по­лучает диуретики (лазикс, гипотиазид, фуросемид), то их сле­дует заменить на калийсберегающие (верошпирон). Показаны также рибоксин, кокарбоксилаза.

Для профилактики стероидной гипокалиемии детям назна­чают изюм, курагу, печеный картофель, препараты калия.

Артериальная гипертензия. При лечении глюкокортикоидами диагностируют артериальную гипертензию в периоде максималь­ных доз и проведения пульс-терапии. Как правило, она поддает­ся коррекции гипотензивными препаратами и обратима.

Психические расстройства. Возможны нарушения психики, вплоть до стероидных психозов. Отмечаются эйфория, беспокой­ство, частая смена настроения, депрессия.

Стероидная катарактаСтероидную катаракту диагностируют при биомикроскопии глаз в щелевой лампе.

О том, что развитие стероидной катаракты при НС наблюда­ется при продолжительной (более 6 мес) терапии гормонами, свидетельствуют данные большинства исследователей. Больные не жалуют­ся на зрительные расстройства, так как острота зрения у них остается в большинстве случаев нормальной; помутнения лока­лизуются под задней капсулой хрусталика; в процесс вовлека­ются хрусталики обоих глаз, но на одном из них изменения наи­более выражены; чаще стероидная катаракта развивается при тяжелой и продолжительной гипоальбуминемии ниже 10 г/л; возможны ремиссия или прогрессия стероидной катаракты.

Нарушение функции щитовидной .железы. Гипотиреоидизм на­блюдается у детей с НС, получающих глюкокортикоиды. Глюкокортикоиды ингибируют реакцию тиреотрофов на тиреотро-пин-рилизинг-гормон и снижают уровень тироксинсвязывающего глобулина. Кроме того, при НС протеинурия приводит к снижению тироксинсвязывающих преальбумина и альбумина.

Острая недостаточность коры надпочечников характеризуется выраженным недостатком кортизола и альдостерона в плазме крови, приводит к критическому состоянию. Угроза развития острой недостаточности коры надпочечников сохраняется в те­чение нескольких месяцев после отмены стероидов. При дли­тельной терапии преднизолоном и его аналогами торможение секреции АКТГ приводит к функциональной недостаточности коры надпочечников. Острая надпочечниковая недостаточ­ность может возникнуть у больного с НС в стадии обостренияили после отмены глюкокортикоидов, нередко спровоцирована присоединившейся инфекцией. При быстрой отмене глюко­кортикоидов у детей с НС в случае присоединения ОВРИ мо­жет развиться острая недостаточность коры надпочечников, так как глюкокортикоидная терапия, особенно в ежедневном ре­жиме, приводит к снижению функциональных резервов собст­венных надпочечников.

У детей отмечают резкую слабость, тошноту, рвоту, жидкий стул, бледность кожных покровов, холодный, липкий пот, па­дение артериального давления, похолодание конечностей, воз­можна лихорадка. Диагностируют повышение мочевины, ка­лия, снижение натрия, хлора, глюкозы в сыворотке крови.

Лечение. Необходимо назначение глюкокортикоидов, прове­дение коррекции гиповолемии, дегидратации, гипогликемии, электролитных нарушений.

Проводят вначале струйное введение гидрокортизона (корти­зона) 3—2 мг/кг, далее — капельное до 1—2 мг/кг каждые 6 ч в растворе глюкозы или изотонического раствора натрия хлори­да, с коррекцией водно-электролитных нарушений. Параллель­но внутримышечно вводят ДОКСА 0,5 мг/кг. На 3-й день ле­чения доза гидрокортизона и ДОКСА снижается. Детям с НС лечение большими дозами кортизола (гидрокортизона) реко­мендуют продолжать до тех пор, пока состояние значительно не улучшится. Обычно на 3—5-й день лечения ОННу детей с НС доза гидрокортизона уменьшается, на 6-й день осуществля­ется переход на поддерживающие дозы преднизолона перорально Необ­ходимо стабилизировать гемодинамику. Показана инфузионная терапия (полиглюкин, реополиглюкин на глюкозе, 10% или 20% альбумин) для восстановления и поддержания ОЦК, улуч­шения реологии крови. Лазикс вводят в конце их введения в дозе 1—2 мг/(кг-сут).

Хроническая недостаточность коры надпочечников. Ятрогенная хроническая недостаточность коры надпочечников у детей с НС возникает вследствие длительного, чаще ежедневного применения глюкокортикоидных гормонов. Прием кортикостероидов подавляет секрецию АКТГ и кортиколиберина, приводя к атрофии надпочечников. Развиваются атрофические изменения коры надпочечников, при которых стимуляция АКТГ не приво­дит к восстановлению секреции кортикостероидов.

В клинической картине характерны мышечная слабость, утомляемость, снижение массы тела, аппетита, артериальная и мышечная гипотония. Пигментация кожи и слизистых оболо­чек бывает невыраженной или может отсутствовать. В крови определяют низкий уровень кортизола или кортикостероидов, в моче — уменьшение суточной экскреции 17-ОКС и 17-КС. Проводится тест с АКТГ.

Необходима заместительная терапия минерало- и глюкокор­тикоидами. Больные с хронической недостаточностью коры надпочечников нуждаются в постоянной заместительной тера­пии глюкокортикоидами, при необходимости в сочетании с минералокортикоидами.

Синдром отмены глюкокортикоидной терапии. После отмены стероидной терапии возможны утомляемость, эмоциональная лабильность, бессонница, снижение аппетита, иногда головная боль, миалгии, повышение температуры тела. Развитие синдро­ма отмены объясняется привыканием организма к высоким до­зам преднизолона

Задержка роста. Отставанием в росте нередко сопровожда­ется ятрогенный синдром Иценко—Кушинга, возникающий вследствие длительного применения глюкокортикоидов. За­держка роста, обусловленная длительным применением глюко­кортикоидов, объясняется их тормозящим действием на секре­цию соматотропного гормона и катаболическим эффектом. При этом важное значение имеет потенцированный глюкокор­тикоидами остеопороз. Глюкокортикоиды ингибируют синтез белка и рост клеток в костях, хрящах, соединительной ткани и мышцах. Происходит торможение процесса увеличения линей­ных размеров тела. Повышенный катаболизм белка приводит к повышению концентрации в крови аминокислот, в частности, аланина. Между концентрацией аланина и гормоном роста вы­явлена обратная зависимость.

Клиника.Одним из ранних признаков ятрогенного синдрома Кушинга у детей с НС является замедление возрастной скорости роста. Пациенты с НС и стероидной задержкой роста име­ют дефицит роста, нарушение дифференцировки скелета — от­ставание окостенения от нормы (в годах) по костному (рентге­нологическому) возрасту, отставание «костного возраста» от паспортного.

У детей с НС и задержкой роста, обусловленной глюкокор-тикоидной терапией, показано обследование:

— антропометрия;

— определение дефицита роста;

— оценка рентгенограммы турецкого седла (рентгенограммы лучезапястных суставов);

— определение рентгенологического (костного) возраста;

— определение кальция, фосфора, щелочной фосфатазы, сыворотки крови;

— определение суточной экскреции 17-оксикортикостероидов (17-ОКС), 17-кетостероидов (17-КС), кальция, фосфора;

— определение концентрации аланина в крови;

— определение соматотропного гормона, соматомединов в сыворотке крови;

— определение тиреотропного гормона, трийодтиронина, тироксина, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, тестостерона.

Лечение проводят совместно с эндокринологами. Детям с НС показано лечение остеопороза, индуцированного глюко-кортикоидами, препаратами кальция, витамина D₃, кальцито-нином (миокальциком) или тиреоидными гормонами.

При задержке роста и полового развития (задержка пубертата) назначают хорионический гонадотропин (под контролем кост­ного возраста, который должен быть не менее 11 — 12 лет).

Осложнения и побочные действия цитостатической терапии нефротического синдрома у детей.

Угнетение гемопоэза. Цитостатические препараты, применяе­мые в максимальных дозах, могут угнетать грануло-, тромбо- и эритропоэз. Чаще возникают лейкопении, общее число лейко­цитов снижается менее 2,5-3,0 • 10⁹/л, лимфоцитов — до 0,8-0,9- 10⁹/л (800—900 в абсолютных цифрах). Реже встречается угнетение тромбо- и эритропоэза. При применении цитоста-тиков необходим постоянный контроль за клиническими ана­лизами крови. В период максимальных доз цитостатиков про­водится клинический анализ крови 1 раз в 3—5 дней, затем 1 раз в 5-7 дней. Снижение лейкоцитов ниже 3,0-2,5- 10⁹/л, лимфоцитов ниже 0,9 • 10⁹/л требует снижения дозы на ’/₂ или отмену цитостатика и при необходимости назначение стимуля­торов гемопоэза (пентоксила, метацила и др.).

Геморрагический цистит обычно возникает при лечении мак­симальными дозами циклофосфана или азатиоприна, реже хлорбутина. Характерны дизурические явления, гематурия, уратурия. С присоединением вторичной бактериальной флоры диагностируют бактериурию, лейкоцитурию. При цистоскопии выявляют картину геморрагического цистита с ангиоэктазия-ми. В некоторых случаях лечения циклофосфаном развивается фиброз мочевого пузыря. В таких случаях обязательна отмена или снижение дозы цитостатика.

Панкреатит. Известны случаи возникновения ятрогенного панкреатита при лечении цитостатиками, чаще азатиоприном. В клинической картине преобладает болевой абдоминальный синдром, выявляют положительные симптомы Дежардена, Мейо-Робсона, повышение амилазы в сыворотке, диастазы в моче, нередко умеренные гипербилирубинемия, гиперглик­емия. Показана отмена цитостатика и лечебные мероприятия, как при остром панкреатите.

Гонадотоксичность, тератогенное действие цитостатиков. Установлена более высокая частота задержки полового развития мальчиков с НСМИ, получавших глюкокортикоидные препараты в сочетании с хлорбутином, чем у детей, находящих­ся на изолированной глюкокортикоидной терапии.

Нарушение репродукции (бесплодие, невынашивание бере­менности, рождение неполноценного потомства) у пациенток с НС, получавших иммуносупрессивную терапию, является актуальной проблемой. Не вызывает сомнения, что цитостатическая терапия приводит к изменению гормонального гомеостаза у девочек с НС, создавая угрозу нарушению репро­дуктивной функции. В процессе или после лечения цитоста-тиками у девочек 13—15 лет отмечается нарушение менстру­ального цикла, который до лечения был регулярным. Бере­менность протекает с токсикозом, нефропатией. У беремен­ных женщин, ранее леченных цитостатиками, встречаются угроза самопроизвольного выкидыша, задержка внутриутроб­ного развития плода, прогрессирующая плацентарная недо­статочность. Исходом родов могут быть своевременное или преждевременное рождение живых детей, а также неполно­ценного потомства.

Канцерогенный эффект цитостатиков обнаруживают в отда­ленном катамнезе больных, леченных цитостатической тера­пией антиметаболитами и алкалирующими соединениями.

Инфекции (вирусные, бактериальные, микотические) как ос­ложнение цитостатической терапии диктуют необходимость временной отмены цитостатика, так как инфекция может вый­ти из-под контроля и стать причиной терминального обостре­ния и смерти больного.

Холестатический гепатоз как осложнение антиметаболитов в периоде максимальных доз диагностируют редко, он носит об­ратимый характер после отмены цитостатика.

Токсический гепатит возникает у пациентов в течение пер­вых месяцев лечения хлорбутином или азатиопином, проявля­ется ухудшением общего состояния, отсутствием или слабо выраженной желтухой, умеренными интоксикацией, гепатомегалией и повышением активности АлАТ при обычно неиз­менной тимоловой пробе. Отсутствие контакта с больными, гемотрансфузией, Hb-антигенами позволяет исключить ин­фекционный гепатит. В результате отмены цитостатической и назначения мембраностабилизирующей, дезинтоксикацион-нбй терапии явления токсического гепатита носят быстро об­ратимый характер.

Стоматит и глоссит при лечении цитостатиками, особенно антиметаболитами, бывает микотической и смешанной микотической, бактериальной, вирусной этиологии, хорошо подда­ется терапии.

Алопеция. Наблюдается выпадение волос — очаговое или полное — на волосистой части головы, реже бровях, ресницах. У детей, леченных цитостатиками, волосистая часть головы гладкая или покрыта пушковыми волосами, либо волосы рас­тут отдельными очагами. Дифференциальную диагностику ятрогенного облысения нужно проводить с облысением при эктодермальной дисплазии, микозах, других патологических состояниях.

Лечение цитостатиками в комбинации с глюкокортикоидами, витаминами А и В снижает риск развития алопеции. В слу­чае выпадения волос, кроме общеукрепляющего лечения, вита­минотерапии, назначают втирание преднизолоновой мази. Прогноз ятрогенной алопеции: возможно улучшение роста во­лос или прогрессирование.