ПРЕДМЕТ И МЕТОД ЭПИДЕМИОЛОГИИ ИНФЕКЦИОННЫХ БОЛЕЗНЕЙ 5 страница

Исследования "случай—контроль" начинают с формирова­ния опытной и контрольной групп, при этом собирают дан­ные за несколько фиксированных моментов времени, т. е. это продольное исследование, причем оно может носить характер ретроспективного, если исследователь прослеживает ход со­бытий в обратном направлении — от развития болезни до воз­можной причины ее возникновения, и проспективным, если анализируют данные, сбор которых все еще продолжается. При сравнении частоты возникновения болезней можно рас­считать вероятность воздействия какого-либо фактора. Одним из важнейших условий при проведении исследований "слу­чай—контроль" является репрезентативность опытной и кон­трольной групп, т. е. опытная группа должна отражать состоя­ние всех больных с данной патологией в изучаемом населе­нии, а контрольная, как и опытная, — принадлежность взятых под наблюдение людей к какой-либо определенной группе (например, лица определенного возраста, профессии, пола, подвергавшиеся или не подвергавшиеся риску заражения и т. п.). Исследуемые группы должны быть равноценными по всем признакам, кроме изучаемого, т. е. фактора, который рассматривается в качестве причины болезни (фактор риска).

Схема 3.4. ИССЛЕДОВАНИЕ "СЛУЧАЙ - КОНТРОЛЬ"

Вектор времени

Временное направление исследования

руппа женщин, ие^у болевших красну­хой во время бере­менности >

Группа женщин, переболевших краснухой во вре­мя беременности

Группа женщин, нё^п. болевших красну- 1^. хой во время бере- ” менности

Важным моментом в исследованиях "случай — контроль" является возможно более точное определение сроков начала и продолжительности воздействия фактора риска на заболевших и лиц контрольной группы, что осуществляют с помощью оп­роса больных и здоровых, их родственников или друзей, а также путем анализа соответствующей документации. В неко­торых случаях для этих целей используют биохимические, им­мунологические и другие данные лабораторных и инструмен­тальных исследований. В качестве примера приведено иссле­дование по установлению связи между заболеванием красну­хой беременных женщин и появлением врожденных уродств (СВК-синдром). На схеме 3.4 показана принципиальная по­следовательность планирования и проведения такого исследо­вания.

Количественная оценка связи между воздействием фактора риска и развитием болезни в исследовании "случай—кон­троль" определяется путем вычисления показателя риска. Этот показатель, называемый отношением шансов, рассчитывают

Ошотпште тпшсов = [A/(A + C)/C/(A + C)j ишош^{ение шансов} [B/(B + D)/D/(B + D)]

Упрощенно: или ^ как шанс наличия воздействия в опытной группе, деленный на шанс наличия воздействия в группе контроля. Для этого используют четырехпольную таблицу (табл.3.2).

Если показатель в группе подвергшихся воздействию оце­ниваемого фактора риска (в данном случае заболевание крас­нухой) существенно выше, чем в группе, не подвергавшихся этому воздействию, то можно признать роль исследуемого фактора риска как причинного в возникновении заболеваний и/или патологии (в рассматриваемом примере увеличение ве­роятности СВК-синдрома у ребенка, рожденного женщиной, переболевшей во время беременности краснухой).

Когортное исследование обычно осуществляют для оценки отдаленных последствий заболеваемости, т. е. проводят срав­нение интенсивных показателей заболеваемости в наблюдае­мых группах с учетом воздействия фактора риска, который потенциально определяет регистрируемую патологию (бо­лезнь). Под когортой понимают группу лиц, изначально объ­единенных каким-либо общим признаком (например, здоро­вые люди или больные на определенной стадии заболевания) и наблюдаемых в течение определенного периода времени, чтобы проследить, что*с ними произойдет в дальнейшем.

Таким образом, когортные исследования длятся во време­ни, что позволяет проследить действие фактора риска, т. е. предусматривается сбор данных (например, регистрируют все новые случае заболевания) за разные периоды времени. В свя­зи с этим когортные исследования относят к продольным. Их называют проспективными, так как имеется в виду, что груп­па, сформированная в настоящее время, будет прослежена и в будущем. В то же время эти исследования могут быть и ретро­спективными, если проводят оценку изучаемого фактора риска на исторической когорте, когда группа наблюдения сформи­рована на основе ретроспективы.

Схема 3.5. КОГОРТНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ (ПЕРИОД
НАБЛЮДЕНИЯ 5-10 ЛЕТ)

Ретроспективные когортные исследования применяют, на­пример, для оценки воздействия факторов риска, которые де­терминируют профессиональную заболеваемость. При прове­дении когортных исследований получают наиболее полную информацию о причинах возникновения той или иной пато­логии (болезни), что позволяет количественно оценить риск ее развития. Когортное исследование начинают с формирова­ния групп наблюдения, причем могут учитываться как данные об интенсивности воздействия какого-либо фактора риска в одной группе и отсутствие действия его в другой, так и дан­ные о различиях показателей заболеваемости в наблюдаемых группах. Наиболее часто когортные исследования проводят на группе лиц (когорте), не пораженных болезнью, с последую­щим делением их на две подгруппы в зависимости от воздей­ствия фактора риска, который определяет развитие изучаемой патологии. Принципиальная схема когортного исследования по оценке влияния курения (фактор риска) на частоту воз­никновения рака легкого дана в схеме 3.5.

Использование четырехпольной таблицы позволяет рассчи­тать показатели заболеваемости в наблюдаемых группах, а также добавочный, (атрибутивный) риск, относительный риск (коэффициент риска) и популяционный добавочный риск (табл.3.3).

Заболеваемость в когорте, подвергшейся воздействию фактора риска (ку­рение), равна: —^л (X).

Заболеваемость в когорте, не подвергшейся воздействию фактора риска,

равна: (Y).

с + о

Показатель добавочного (атрибутивного) риска равен X - Y, т. е. это до­полнительная заболеваемость, связанная с воздействием фактора риска.

Относительный риск (коэффициент риска) показывает, во сколько раз ве­роятность заболевания выше у лиц, подвергшихся воздействию фактора рис- X

ка, чем у неподвергшихся: л •

Популяционный добавочный риск рассчитывают как произведение добавоч­ного риска на распространенность фактора риска среди населения.

Когортные исследования просты, однако они являются достаточно масштабными и могут потребовать продолжитель­ного наблюдения, поскольку между воздействием фактора риска и развитием болезни может пройти достаточно много времени. Для того чтобы уменьшить затраты на проведение когортных исследований, используют информацию, получае­мую в период формирования когорты, например в случае с курением. Учитывая, что у некоторых людей это устоявшаяся привычка, данные о воздействии этого фактора в прошлом можно получить во время формирования групп наблюдения.

Поскольку когортные исследования начинают в группе здоровых людей, они дают возможность провести анализ це­лого ряда эффектов (в отличие от исследования типа "слу­чай—контроль"). В приведенном выше примере фактор риска (курение) может быть оценен не только в отношении рака легкого, но и, например, развития сердечно-сосудистой пато­логии.

Когортные исследования заменяют эпидемиологический эксперимент, когда организация такого эксперимента по ка­ким-либо причинам невозможна. К достоинствам когортного исследования можно отнести то обстоятельство, что результа­ты его дают возможность объективно и достоверно оценить реальные последствия воздействия оцениваемого фактора риска в группах наблюдения. Вместе с тем этот метод эпиде­миологических исследований имеет свои недостатки, напри­мер требует охвата значительных по численности континген­тов людей, причем чем реже встречается изучаемая болезнь, тем больше должна быть наблюдаемая когорта. Исследования проходят в течение длительного времени (иногда — годы), и их результаты долгое время остаются неизвестными (вплоть до окончания наблюдения). Люди, включенные в когорты, обычно не находятся под ежедневным наблюдением, поэтому для осуществления постоянного контроля над ними нередко требуются значительные усилия и финансовые средства.

Следует отметить, что в одном и том же эпидемиологиче­ском исследовании могут использоваться разные методы оценки фактора риска, как когортные, так и типа "случай - контроль"

Характеризуя в целом различные типы аналитических эпи­демиологических исследований, необходимо подчеркнуть, что каждый из них имеет свои достоинства и недостатки, которые следует учитывать как при их выборе, так и при оценке полу­ченных с их помощью результатов.

Экспериментальные эпидемиологические исследования предполагают вмешательства в изучаемое явление. Целью та­кого вмешательства может быть, например, определение ис­тинного влияния какого-либо фактора риска в развитии эпи­демического процесса или оценка клинической эффективно­сти какого-либо нового лекарственного препарата, метода, мероприятия по профилактике и/или борьбе с той или иной болезнью.

На современном этапе развития клинической медицины практикующий врач должен иметь четкие представления о ме­тодике организации и проведения клинических эпидемиоло­гических исследований, так как ни одно новое лекарственное средство, диагностическая тест-система, схема лечения боль­ного не могут быть рекомендованы в практику здравоохране­ния без предварительных клинических испытаний. Причем при организации и проведении исследований необходимо ис­пользовать такие методические приемы, которые дают воз­можность получить научно обоснованную, т. е. доказанную с помощью статистических методов, информацию, избегая при этом влияния систематических и случайных ошибок. Наиболее часто врач в своей практической деятельности сталкивается с проблемой организации и проведения клинического исследо­вания. Это специальный тип когортных исследований, усло­вия проведения которых (отбор групп наблюдения, характер вмешательства в опытной группе, организация наблюдения и оценка исходов) обеспечивают устранение случайных и систе­матических ошибок. По степени контролируемости и управ­ляемости клинические испытания превосходят обычные ко­гортные исследования. В сущности это эксперимент, в кото­ром врач-клиницист оценивает влияние только одного отдель­но взятого фактора (например, новый лекарственный препарат, диагностическая тест-система), а другие факторы, влияющие на исход (диагностику), должны быть, насколько это возможно, одинаковыми в группах наблюдения и сравнения.

Организация и проведение клинического испытания долж­ны отвечать требованиям ВОЗ, которые предъявляются к эпи­демиологическим исследованиям такого рода:

А во-первых, опытная и контрольная группы должны быть равноценны по численности и по всем прочим призна­кам, кроме оцениваемого фактора. Для этой цели на этапе формирования групп наблюдения используют ме­тод рандомизации — процедуры, обеспечивающей слу­чайное распределение больных в экспериментальную (опытную) и контрольную группы, чем достигается от­сутствие различий между двумя группами. Таким обра­зом снижается вероятность систематической ошибки в клинических исследованиях вследствие различий групп по каким-либо признакам;

А во-вторых, объем выборки (т. е. число лиц в экспери­ментальной и контрольной группах) должен быть доста­точным для того, чтобы в последующем полученные ма­териалы по оценке изучаемого фактора были бы стати­стически достоверными;

А в-третьих, должна быть обеспечена объективность по учету и оценке клинических эффектов, т. е. необходима стандартизация используемых тестов для клинической оценки параметров гомеостаза, методов сбора информа­ции и ее анализа.

Перечисленное выше достигается за счет следующих мето­дических приемов: участвующие в клиническом исследовании люди не осведомлены, какая из сформированных групп явля­ется экспериментальной (опытной), а какая — контрольной. В связи с этим все пациенты, участвующие в исследовании, неизбежно ощущают на себе особое внимание. Осознавая, что они являются предметом специального интереса, люди не­вольно меняют свое поведение независимо от характера полу­чаемого ими лечения. Этот феномен называется эффектом Хауторна (Hawthorne effect). Причины его неясны. Возможно, пациенты стремятся порадовать своих докторов или им хочет­ся внести вклад в получение "хороших" результатов. Сравне­ние результата лечения с итогами простого наблюдения по­зволяет отделить вклад вмешательства от эффекта Хауторна.

Чтобы избежать различия в схемах лечения при оценке но­вого лекарственного препарата, в контрольной группе можно назначить плацебо.

Плацебо — это лекарственная форма, не отличимая от ис-

Сх<эма 3.6. ЧЕТЫРЕ УРОВНЯ ОРГАНИЗАЦИИ "СЛЕПОГО МЕТОДА"
ПРИ КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЯХ

Сле пой метод

— Первый уровень

— Четвертый уровень

врачи, оценивающие исходы (клинический эффект), не должны знать о различиях в методах лечения между группами (наблю­дения и сравнения)

* В исследованиях, посвященных лечению людей с нарушением зрения, по этическим соображениям этот метод называется "маскированием"

следуемого препарата по внешнему виду, цвету, вкусу и запа­ху, но не оказывающая специфического действия (например, таблетки глюкозы или инъекции 0,87 % раствора хлорида на­трия). Показано, что плацебо, которое больной уверенно при­нимает за лекарство, уменьшает послеоперационную боль, тошноту и зуд приблизительно у /з пациентов. Этот феномен называется эффектом плацебо (placebo effect).

Кроме этого, изучаемые препараты могут быть зашифро­ванными, т. е. проводят оценку "слепым” методом. Данный метод в клиническом исследовании может быть реализован на четырех уровнях (схема 3.6). Если информация о характере шифрования неизвестна только лицам, включенным в группы наблюдения (опытная и контрольная), то такое клиническое исследование называют "простым слепым"; если информация о шифровании препаратов неизвестна как в группах наблюде­ния, так и лицам, проводящим клиническое испытание, то это "двойное слепое" клиническое исследование, и "тройное слепое" исследование — если информация о шифровании пре­паратов неизвестна и лицам, проводящим впоследствии ста­тистическую обработку клинических результатов по оценке нового лекарственного препарата.

Схема 3.7. КЛИНИЧЕСКОЕ ИСПЫТАНИЕ НОВОГО
ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА

На схеме 3.7 приведена принципиальная схема рандомизи­рованного клинического исследования по оценке нового ле­карственного препарата для лечения вирусного гепатита В. Особо следует выделить момент по информации пациентов о целях проводимого исследования на стадии формирования групп. В дальнейшее клиническое исследование входят лишь те пациенты, которые дали согласие на участие в нем.

Другим типом экспериментального эпидемиологического исследования является полевое испытание. Полевые испыта­ния в отличие от клинических проводят среди здоровых лю­дей, не находящихся в условиях стационара, и организуются с целью оценки эффективности средств, методов или меро­приятий по профилактике и борьбе с инфекционными бо­лезнями. В качестве примера можно привести полевые ис-

Схема 3.8. ПОЛЕВОЕ ИСПЫТАНИЕ ВАКЦИНЫ
ПРОТИВ ГЕПАТИТА А

Общее число школьников, подлежащих вакцинации (554)

Рандоми:гация (530) Основная группа (получив- Контрольная группа (не по- шие вакцину) 373 школьни- лучившие вакцину) 157 ка школьников

Число случаев

гепатита А 1 (0,27 %) ^{8 (5,1} %)

Показатель заболеваемо­сти на 100 тыс. населе­ния 2,68 50,9

Коэффициент защищенности = 94,7 %

Индекс эффективности = 19, т. е. во столько раз заболеваемость среди лиц, получивших вакцину, ниже заболеваемости среди лиц, ее не полу­чавших.

пытания вакцины против гепатита А среди подростков (схе­ма 3.8).

В ходе полевых испытаний вакцинных препаратов оцени­вают их иммунологическую эффективность, рассчитывают ко­эффициент защищенности и индекс эффективности, т. е. оп­ределяют эпидемиологическую эффективность вакцины. По­левое испытание может быть организовано и проведено с це­лью оценки, например, потенциальной эффективности про­филактического мероприятия, нового дезинфекционного средства или иных средств, направленных на разрыв путей и факторов, обеспечивающих реализацию того или иного меха­низма передачи возбудителя инфекции. В этом случае эффек­тивность вмешательства оценивают по сравнению результатов в экспериментальной и контрольной группах, сформирован­ных методом кустовой выборки.

В рамках экспериментальных эпидемиологических иссле­дований могут быть проведены физическое и биологическое Моделирования эпидемического процесса. В этом случае ис­кусственно имитируют те или иные механизмы развития эпи­
демического процесса. Например, распространение возбуди­теля кишечных инфекций изучают с помощью кишечной па­лочки М-17 или бактериофага, которые вводят в организм че­ловека, что впоследствии дает возможность проследить не только возможные пути распространения кишечных инфек­ций, но и выявить источник инфекции в случае нарушения технологических процессов, например, при переработке моло­ка и как следствие этого — контаминирование молочной про­дукции возбудителем кишечных инфекций.

Искусственное моделирование эпидемического процесса можно провести и в условиях "мышиных городков", когда изучается развитие эпизоотического процесса на фоне различ­ного соотношения зараженных и незараженных животных, что позволяет проследить распространение возбудителя при пассаже через восприимчивые и иммунные организмы, т. е. изучить популяционные взаимоотношения между возбудите­лем (паразитом) и биологическим хозяином. Однако исполь­зовать полученные данные в экспериментах подобного рода надо очень осторожно, так как имеется качественное различие между эпизоотическим и эпидемическим процессами, заклю­чающееся в том, что эпизоотический процесс — это явления биоэкологическое, а эпидемический — социально-биологиче­ское.

Особенно следует выделить естественный эксперимент, т. е. различного рода события, сопровождающиеся массовой забо­леваемостью или ее прекращением. Примером может служить та или иная чрезвычайная ситуация, приводящая к усилению миграционных процессов, ухудшению санитарно-гигиениче­ских показателей на конкретной территории и т. д., в резуль­тате чего может, например, вырасти заболеваемость инфек­циями дыхательных путей, а при нехватке доброкачественной питьевой воды — рост заболеваемости кишечными инфек­циями.

Целенаправленный анализ происходящих изменений в эпидемическом процессе на фоне того или иного события мо­жет стать основой для построения новых научных гипотез.

Эпидемиологические исследования могут быть проведены в виде испытаний на коммунальном уровне, т. е. на общинах (большие группы людей, проживающих на определенных тер­риториях), а не на отдельных, специально отобранных груп­пах людей. Эти эпидемиологические исследования целесооб­разно организовывать для изучения заболеваний, обусловлен­ных социальными условиями, например распространение ту­беркулеза, заболеваний, передаваемых половым путем, сер­дечно-сосудистые и другая патология, развитие которой де­терминируется социальным фактором. К недостаткам такого рода эпидемиологических исследований следует отнести не­возможность проведения рандомизации и необходимость спе­циальных методов оценки эффекта, полученного от проведен­ного вмешательства.

Метод математического моделирования в эпидемиологиче­ских исследованиях используют чаще всего для теоретическо­го изучения эпидемического процесса в целом (при условии достаточной изученности всех детерминант, определяющих его развитие) и/или отдельных его проявлений (сезонность, очаговость, особенности заболеваемости в различных группах населения, распространение по территории и т. п.). Среди ма­тематических моделей эпидемического процесса различают описательные и вероятностные.

Описательная математическая модель имеет основной це­лью в сжатой и наглядной форме охарактеризовать внешне наблюдаемую реальную эпидемиологическую ситуацию. Так, рассматривая детали изменения ситуации, можно определить основное направление движения этой ситуации во времени, по территории или среди различных групп населения.

Вероятностная модель в отличие от описательной преследу­ет цель не только описать характер, но и в определенной мере вскрыть механизм распространения инфекции во времени, пространстве или среди различных групп (контингентов) на­селения.

Математическое моделирование не может в силу ряда об­стоятельств (например, упрощение изучаемого явления, не­возможность учета всех детерминант эпидемического процес­са и др.) гарантировать того, что получаемые при этом резуль­таты абсолютно достоверно отражают развитие реально проте­кающего эпидемического процесса. В связи с этим получае­мые результаты всегда необходимо сопоставлять как с основ­ными положениями теоретической эпидемиологии, так и с особенностями эпидемического процесса, характерными для изучаемой нозологической формы болезни, которые известны из частной эпидемиологии.

Одной из важных целей большинства эпидемиологических Исследований является точная количественная оценка частоты распространенности болезней (или связанных с ними эффек­тов). Однако такая оценка довольно сложна, и существует множество факторов, приводящих к ошибкам. Ошибка может бьпъ либо случайной, либо систематической.

Случайная ошибка — это отклонение отдельного наблюде­ния (измерения) от его истинного значения, обусловленное исключительно случайностью. Случайную ошибку невозмож­но предусмотреть и предупредить. Выделяют три основные причины случайных ошибок: индивидуальные биологические Различия, процесс отбора и неточность измерения. Случайная ошибка может возникнуть на любом этапе клинического на­блюдения или в ходе экспериментальных эпидемиологических Исследований. В отличие от систематической ошибки, кото­рая вызывает отклонение оценки от истины в одну либо в другую сторону, случайная с одинаковой вероятностью приво­дит к завышенной или заниженной оценке изучаемого эф­фекта.

Полностью исключить случайную ошибку невозможно, так как в исследованиях принимают участие отобранные лица (ошибка в результате отбора), при выборке из населения ин­дивидуальных различий избежать нельзя (ошибка в результате гено-фенотипической гетерогенности популяции). Кроме это­го, никакие измерения не бывают абсолютно точными (ошиб­ка измерения). Значение случайной ошибки может умень­шаться при тщательной количественной оценке экспозиции и ее эффекта, что максимально повышает точность отдельных количественных оценок. Увеличение выборки также приводит к снижению роли случайных ошибок. Оптимальное число на­блюдаемых контингентов может быть рассчитано по стандарт­ным формулам, но, учитывая материально-техническое и фи­нансовое обеспечение исследования, как правило, находят компромисс между размером выборки и необходимыми затра­тами на исследования.

Систематическая ошибка (смещение) — это неслучайное, однонаправленное отклонение результатов от истинных зна­чений. Возможные причины систематических ошибок много­численны и разнообразны. Выделено более 30 типов смеще­ния. В клинических исследованиях большинство систематиче­ских ошибок может быть отнесено к трем основным катего­риям.

Категория ошибок (смещений):

• определяемые отбором, когда сравниваемые группы па­циентов различаются не только по изучаемому призна­ку, но и по другим факторам, влияющим на исход бо­лезни;

• связанные с измерением, возникают, когда в сравнивае­мых группах, используют разные методы измерения и/или не учитывают возможные отклонения при определении тех или иных показателей гомеостаза (биохимические, иммунологические и др.);

• обусловленные смешивающими факторами, если один фактор риска связан с другим и эффект одного искажает эффект другого.

Таким образом, можно выделить две основные причины ошибок — это случайность и смещение, причем они не ис­ключают друг друга. Как правило, они присутствуют одновре­менно. Их необходимо различать, поскольку бороться с тем и другим приходится по-разному.

Если случайную ошибку невозможно предусмотреть, то ее влияние можно уменьшить, обеспечив правильное планирова­ние и осуществление исследования и оценку его результатов. Для устранения смешивающего эффекта используют методи­ческие приемы как на этапе планирования и организации экс­периментального эпидемиологического (клинического) иссле­дования:

• рандомизация;

• рестрикция;

• подбор,

так и на этапе анализа полученных материалов:

• стратификация;

• статистическое моделирование.

Рандомизация, применяемая при экспериментальных ис­следованиях, является идеальным методом, позволяющим получить равномерное распределение потенциальных сме­шивающих факторов в группах наблюдения (опытная, кон­трольная). Использование рандомизации позволяет исклю­чить ассоциацию между потенциально смешивающими пере­менными и изучаемым видом воздействия. Чтобы избежать случайного неравномерного распределения этих перемен­ных, объем выборки должен быть достаточно большим. Ме­тод рестрикции {удаления) применяется для того, чтобы ог­раничить исследование лицами, имеющими определенные характеристики. Например, в исследовании, посвященном влиянию курения на развитие ишемической болезни сердца, могут быть включены только те лица, которые не употребля­ют кофе, что поможет устранить любой потенциальный сме­шивающий эффект от употребления кофе. При использова­нии метода подбора выборка участников исследования про­водится таким образом, чтобы было достигнуто равномерное распределение потенциальных смешивающих переменных в группах наблюдения (опытная и контрольная). Этот метод широко используют при организации и проведении исследо­ваний "случай—контроль"

На стадии анализа полученных материалов при проведении тех или иных эпидемиологических (клинических) экспери­ментальных исследований часто используют метод страти­фикации (деление на слои, подгруппы). Например, при анализе показателей иммунного статуса некорректно рассчитывать средние величины на всю наблюдаемую выборку, если сме­шивающим фактором является возраст и возрастной диапазон в наблюдаемой группе изменяется от 15—16 до 60—70 лет, еще более выраженное смещение будет при расчете показате­ля в возрастной группе от 1 года до 50—60 лет. В этом случае необходимо прибегнуть к делению наблюдаемой выборки на подгруппы по возрастному фактору. Аналогичная ситуация возникает и при анализе показателей иммуноструктуры, при