ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА И ПЕЧЕНЬ

Проблемы, возникающие на уровне тендема ЛС-печень весьма актуальны, что обусловлено рядом причин:

а) печень - основной орган биотрансформации ЛС, причем часть из них подвергается биологической инактивации, а часть - превращается в метаболиты, обладающие биологической активностью или даже токсичностью

б) печень подвергается воздействию ЛС в значительно более высоких концентрациях, чем другие органы, особенно после перорального приема

Отсюда вытекают 2 важных вывода:

1. ЛС могут оказывать прямое повреждающее влияние на печень или иным образом воздействовать на ее функции.

2. Заболевания печени могут отражаться на ФД и ФК ЛС.

ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ ЛЕКАРСТВЕННОГО ГЕНЕЗА

1. Предсказуемые, дозозависимые повреждения печени:

а) Непосредственные повреждения клеток печени ( гепатоцеллюлярные) - зависят от дозы:

n ацетоминофен (парацетомол) - в больших дозах ( более 1,5 г/сут)

n салицилаты (более 2 г/сут)

n тетрациклины (более2 г/сут)

n метотрексат (более 1,5-2 г/сут)

n азотиоприн

n препараты железа

б) Нарушение метаболизма и экскреции билирубина: наблюдается желтуха на фоне минимальных изменений функциональных тестов

n препараты мужских половых гормонов и аноболические стероиды

n рифампицин

n фузидин натрия

n контрастные средства для холецистографии

2. Непредсказуемые,независимые от дозы поражения печени

Частота их не высока и проявляются чаще всего общими для аллергии признаками: лихорадка, артралгия, кожная сыпь, лимфоаденопатия.

Клинически протекают по разному:

а) острый гепатоцеллюлярныей некроз : галотан, карбомазепин, натрия вальпроат, фенобарбитал, ниаламид, индометацин, ибупрофен, изониазид, ПАСК, СФА, метилдопа, хинидин

б) хронический активный гепатит: метилдопа, изониазид

в) холестатический гепатит: фенотиазины (аминазин), хлорпропамид

3. Другие лекарственные поражения печени

Синтетические андрогены и контрацептивы для перорального приема при длительном приеме (более 5 лет) провоцируют развитие доброкачественных опухолей печени, повышается также риск возникновения гепатоцеллюлярной карциномы,

хотя абсолютная величина ее не велика.

ИЗМЕНЕНИЯ ФК И ФД ПРЕПАРАТОВ ПРИ ЗАБОЛЕВАНИИ ПЕЧЕНИ

Изменения ФК

Факторы, влияющие на изменения ФК при заболеваниях печени:

n снижение метаболической функции печени

n недостаточное снабжение гепатоцитов кровью на фоне портально-системного шунтирования

n снижение связывания ЛС с белками крови на фоне гипопротеинемии

n потеря эффективности ЛС в результате их попадания в асцитическую или отечную жидкость

Изменения ФК препаратов зависят от особенностей их биотрансформации в функционально неизмененной печени:

а) ЛС, быстро метаболизирующиеся в печени - при циррозе печени значительно увеличивается системная биодоступность таких препаратов, как пропранолол, лабеталол, пентазоцин и др.

б) ЛС, медленно метаболизирующиеся в печени - при заболевании печени удлиняется Т _1/2 таких препаратов как диазепам, лоразепам, фенобарбитал, теофиллин, клиндамицин и др.

Изменения ФД

Эти изменения при патологии печени могут быть обусловлены:

n изменением реакции эффекторных клеток в тканях

n нарушением водно-электролитного баланса с задержкой натрия, асцитом и отеками

Эти факторы изменяют реакцию организма на ЛС и поэтому требуют модификации их применения:

а) опиодные аналгетики могут провоцировать коматозное состояние

б) натрия вальпроат может провоцировать гепототоксичность

в) НПВС могут провоцировать задержку натрия и повышать риск ЖКТ-кровотечений

г) калийнесберегающие диуретики могут провоцировать развитие комы

д) запоры, развивающиеся на фоне применения аллюминий - или кальцийсодержащих препаратов, предрасполагают к развитию энцефалопатии

е) контрацептивы могут провоцировать холестаз

ж) метформин может вызвать молочно-кислый ацидоз

з) бутамид и хлорпропамид могут вызвать гипогликемии.

ЛЕКЦИЯ № 7.