Клиническая фармакология психотропных средств.

Психотропные ЛС (ПТС) - это большая группа лекарств оказывающих влияние на психические процессы через нейромедиаторные процессы (высовобождение или депонирования, метаболизм медиаторов).

В ЦНС имеется большое количество медиаторов: только возбуждающий - a-глютаминовая кислота, только тормозной - g-аминомасляная кислота (ГАМК), преимущественно тормозные - дофамин, гистамин, остальные тормозные и возбуждающие в зависимости от места действия. Местом действия ПТС являются глубинные структуры мозга (лимбическая система, ретикулярная фармация, гипоталамус), несущие функции контроля сна и бодрствования, эмоциональной сферы, контроль за вегетативной и эндокринной системами.

В 1952 г. выявлены психотропные эффекты хлорпромазина (аминазина), антидепрессантов в 1957 г., ноотропов в 1970 г. В 1959 г. Stenbach открыл бензодиазепины (хлозепид).

В основу современной группировки ПТС положены рекомендации экспертной группы ВОЗ в 1966 г.

Наиболее важные ПТС:

n нейролептики;

n седативные;

n транквилизаторы;

n антидепрессанты;

n психостимуляторы;

n ноотропы.

В самостоятельную группу нейролептики выделены в 1967 г. В свою очередь среди них выделяют следующие подгруппы (основные):

n производные фенатиазина;

n -«- бутерофенона (галоперидол, дроперидол);

n -«- бензамина (сульпирид или эглонил).

Среди фенатиазиновых производных различают алифатические (хлорпромазин), пиперазиновые (этапиразин, френолон), пиперидиновые (тиоридазин или сонапакс).

Общие клинические свойства нейролептиков:

n успокаивающий эффект - снижение реакций на внешние стимулы, подавление чувства страха, ослабление агрессивности;

n снижение психомоторной активности;

n подавление бреда и галлюцинаций; способствует засыпанию, хотя не обладают снотворным эффектом;

n усиливает эффекты снотворных аналгетиков, наркотиков, седативных;

n противорвотное действие при рвоте центрального генеза.

Одни нейролептики наряду с антипсихотическим действием дают и седативный эффект (фенатиазины), другие - активирующий (френолон, тиоридазин).

Нейролептики максимально тормозят дофаминовые рецепторы (D-3), а в меньшей степени - адренергические и серотонин эргические и минимально - холин- и гистаминэргические рецепторы. Из-за блокады D-3 наблюдается т.н. «нейролептический синдром»: экстрапирамидные расстройства, подобные паркинсонизму.

Нейролептики применяются для лечения психических и пограничных состояний, нередко используются дополнительные свойства этих ЛС.

Показания:

n как противорвотные, противоикотные;

n для снижения лихорадки (подавляет центр терморегуляции);

n для потенцирования аналгетического эффекта др. ЛС (дроперидол при нейролептианлгезии);

n для купирования гипертонического криза (хлорпромазин, дроперидол); для профилактики реперфузионных осложнений тромболитической терапии у больных с инфарктом миокарда;

n средства с частичным агонизмом для улучшения настроения, речевой и эмоциональной активности;

n сульпирид для улучшения моторики ЖКТ;

n для оказания неотложной помощи при психомоторном возбуждении.

Седативные средства в основном растительного происхождения используются при легких или умеренных невротических состояниях. При более тяжелых состояниях или отсутствии эффекта в н/в используют транквилизаторы (транквило - делать спокойным, безмятежным). В отличие от нейролептиков не обладают антипсихотическим действием ( исключение феназепам).

Транквилизаторы обладают:

n анксиолитическим (антифобическим) эффектом;

n гипнотическим (облегчает сон, усиливает действие снотворных, усиливает наркотическое действие);

n миелорелаксантным (за счет центрального механизма снимается напряжение, страх, возбуждение);

n противосудорожным действием.

Базовым (эталонным) транквилизатором является диазепам (сибазон). У него выражены все эффекты. У медазепама имеется лишь слабое миелорелоксантное действие. Это дневной транквилизатор. В больших дозах все транквилизаторы обладают всеми 4 эффектами.

По строению транквилизаторы делятся на ряд групп. Главные из них бензодиазепины (БД). Механизм действия БД осуществляется через ГАМК - эргический комплекс, включающий:

1. БД рецептор (рядом с ГАМК-Р есть аллостерические участки связывания);

2. ГАМК - эргический рецептор;

3. ГАМК - трансаминаза;

4. ГАМК - модулин (белок), регулирующий связывание и сродство рецептора к медиатору.

ГАМК - рецептор представляет гетерогенную единицу: ГАМК-А, сопряжен с хлором и ГАМК-В, сопряжён с СА⁺⁺. ГАМК-Р состоит из 5субъединиц, имеющие по 2 активных центра, регулирующих поступление хлора внутрь нервной клетки, что увеличивает гиперполяризацию нервной клетки и снижается её возбудимость.

Уже известны некоторые эндогенные модуляторные вещества:

n Са⁺⁺ может действовать непосредственно на конформацию одной из субъединиц или

n опосредует эту конформацию путем индуцирования фосфориллирования белка этой субъединицы протеинкиназой;

n снижение внутри клеточной АТФ ингибирует ГАМК-Р.

Схема ГАМК-Р

Лиганды

пурины

аденозид Cl Cl Cl Cl Сl

b-карболиты

никотинамид

Рq

Бензод.нейрон. клетки

БТ по своим отдельным особенностям разделяются на ряд групп:

n с выраженным противотревожным действием: феназепам, диазепам, нозепам

n с седативно-гипнотическими свойствами: нитрозепам, триазолам (хальцинон), альпразолам (ксанакс).;

n со снотворным: темазепам, квазепам;

n с противосудорожным: клоназепам, диазепам;

n с миелорелаксантным: феназепам, диазепам, лоразепам;

n для лечения мышечной контрактуры - тетразепам.

С учетом их особенностей действия и Т-50 БТ используются для лечения невротических состояний, бессонницы, АГ и аритмии.

Различают транзиторную ( до 2 нед.) и хроническую бессонницу (более 3-4 нед.). Первая может возникать при:

n соответствующей окружающей обстановке

n смена привычного образа жизни

n острые эмоциональные стрессы.

Вторая может быть первичной и вторичной. По ЭГГ различают 5 стадий сна:

I - дремота; II - засыпание; III-IV - стадия медленных волн (глубокий сон); V - стадия быстрых движений глазного яблока.

У пожилых раньше всего изменения затрагивают III-IV стадии, укорачивается их продолжительность и снижение амплитуды, иногда появляется постнатальный полифазный ритм.

Клинико-фармакологические требования к снотворным:

n не нарушать физиологию сна

n иметь короткий Т-50

n не иметь зависимости и привыкания

n не вызывать др. существенных ПЭ

n не иметь последствия.

Ближе этим требованиям соответствует зопикан (имован) и золпидем. Зопикан структурно отличается от БТ и барбитуратов. Снотворные и седативные эффекты обусловлены высокой специфичностью связывании на рецепторном комплексе ГАМК в ЦНС. Сон наступает быстро. Физиологически его не нарушает. Нет кумуляции и последствия.

Действуют на БТ-Р, седативного эффекта днем нет, минимум зависимость и синдрома отмены. Врач обязан выявить факторы, мешающие сну и начать лечение с немедикаментозных мероприятий.

Нарушение сна у пожилых лиц лечат БТ, т.к. барбитураты угнетают ДЦ во сне, при наличии храпа и апноэ нельзя БТ, а рекомендуется кломипрамин (анафранил), при синдроме «беспокойных ног» хороши БТ, особенно клоназепам и a-допа, при бессоннице на фоне церебрального атеросклероза - гипностики ( Т) или седативные антидепрессанты в сочетании с церебровакулярными ЛС, при кошмарных сновидениях с реакцией ВНС показан тиоридазин, в отдельных случаях при хронической бессоннице включают нейролептики.

ПЭ нередко носят парадоксальный характер. Дробное назначение ЛП повышает эффект. Практикуется прерывистый прием (не чаще 3х раз в неделю) и не более 4 нед.

При ранней бессоннице (плохое засыпание) показаны БТ с Т-50 до 6 ч. - триазолам, мидазолам (дормикум), бротизолам (лендормин). При средней бессоннице (поверхностный, прерывистый сон) показаны ЛП с Т-50 6-12 с - темазепам (нормисон), лорметазепам (ноктамид), тазепам (оксазепам), феназепам. При поздней бессоннице (короткий сон) назначают ЛП с Т-50 свыше 12 ч. - нитрозепам (радедорм, эуноктин), флуразепам, флунитразепам (рогипнол).

ПЭ БТ:

n синдром отмены

n развитие зависимости

n последствие

n увеличивается внутриглазное давление из-за усиления секреции влаги глаза

n низкий DLS - (показан флумазенил, который селективно стимулирует этот центр).

АНТИДЕПРЕССАНТЫ. По механизму действия делятся на две группы: ингибиторы МАО (применяются редко) и блокаторы редепонирования моноаминов т.е.

По клиническому эффекту А подразделяются на три группы:

1. Угнетают психосоматику (седативное действие), обладают анксиолитическим эффектом. 2.Устраняют депрессию и нормализуют настроение. 3. Активируют психосоматику.

В соматической клинике обычно используются средства первой группы: амитриптилин и тразодон. Первый назначают при возбуждении и боязливости. Седативный эффект наступает через несколько дней, а антидепресантный через 2-3 нед. Из-за своего антихолинэргического действия препарат вызывает сухость во рту, нарушение аккомодации, повышает внутриглазное давление, нарушает мочеиспускание у мужчин с ДГПЖ, может нарушать мышление. Неблагоприятно взаимодействует с нитратами.

Тразодон (триттико), флуокситин является селективными ингибиторами обратного захвата серотонина. В начале лечения может быть специфический синдром возбуждения с увеличением опасности суицида.

Психостимуляторы блокируют обратный захват моноаминов, но дополнительно усиливают их высвобождение из стабильного нейтрального резерва.

Показания: астения, абстинентный синдром, в педиатрии при задержке умственного развития, адинамии, энурез.

При неясной астении необходимо помнить о вирусном заболевании - синдром хронической усталости. Предложен ЛП для лечения его - enerion 0,2 №20 - селективный противоастенический препарат.

Психостимуляторы делятся на 4 группы:

1. Производные фенилакиламинов (фенамин, первитин) (в н/в не применяются).2. Производные фенилалкилсиндомина (сиднокарб)3.Производные метилксантина (кофеин).4. Производные имидазола (этимизол), бемерид, камфора, кордиамин, лобелин, цититон.

По преимущественному месту действия:

n на ЦНС первые три группы

n на с/мозг: стрихинин, секуренин

n на ДЦ: лобелин, цититон, этимизол

n на с/с центр: кордиамин

n на НТМ и подкорку - бемегрид

НООТРОПЫ. В 1972 году Журждеа предложил термин ноотропы: от греческого «nove» мышление, разум, «тропы» - стремление, сродство.

Эти группы ЛС улучшают ассоциативные связи в ЦНС. Действие осуществляется ч/з ГАМК - эргическую систему. Ноотропил (пироцетам) рассматривается как циклический аналог ГАМК (метаболизм иной).

Показания:

n в неврологической практике

n в психиатрии

n в геронтологии

n в педиатрии

n при абстиненции

n как иммуномодулятор (пока по науке)

Аминолон и оксибутират натрия это ГАМК - эргические ЛП, кроме тормозного действия обладают антигипоксическим эффектом.

Цереброваскулярные средства. А. неселективные: но-шпа, папаверин. При парентеральном введении могут снижать АД, что уменьшает перфузию мозга. Осуществляет «обкрадывание» мозга за счет расширения неповрежденных (или мало) сосудов и из-за раскрытия артериовенозных шунтов.

При нарушении могзового кровообращения папаверин и но-шпа должны применяться с осторожностью.

Преимущественно селективные:

1. АК - циннаризин, флунарзин.

2. Блокаторы ФДЭ - производные барвинка винпоцетин (кавинтон).

3. Блокаторы a-АР: редергин ( из алкалоидов спорыньи), ницерголин (сермион).

Дополнительно они оказывают метаболическое действие, а также действуют на периферическое кровообращение.