Клиническая фармакология противовоспалительных средств.

Противовоспалительные средства (ПВС) объединяют различные химические соединения, подавляющие элементы воспаления. ПВС разделяют на быстро- и медленнодействующие. Первые более выражено подавляют эксудативные, вторые - пролиферативные проявления воспаления.

Быстродействующие ПВС подразделяются на нестероидные ПВС (НПВС) и стероидные (ГКС), а медленнодействующие (или базисные, т.к. в большей степени оказывают влияние на элементы патогенеза) включают иммуномодулирующие (4-аминохинолины, препараты золота, тетрациклины и др., препараты вилочковой железы, селезенки, костного мозга, растительные ЛС) и иммунодепрессанты (неселективные: алкилирующие - циклофосфамид и антиметаболиты - псевдоазотистые основания - азатиоприн, а также антагонисты фолиевой кислоты - метотрексат; селективные - циклоспорин А).

В той или иной степени НПВС и ГКС также обладают иммунотропным действием. Так, аспирин активирует ЕКК (естественные киллерные клетки), усиливает продукцию лейкоцитами интерферона.

НПВС - это производные органических кислот. Различают три поколения этих средств: первое - производные салициловой кислоты (аспирин), пирозолоны (анальгин), пиразолидиндиона (бутадион), парааминофенола (парацетамол); второе - все остальные; третье - средства одновременно блокируют оба ключевых фермента обмена арахидоновой кислоты (проходят клинические испытания).

Механизм действия НПВС сводится к блокированию циклоксигеназы (ЦОГ), предупреждая образование медиаторов воспаления (простагландинов, Рg).

Этим механизмом действия объясняются все как положительные, так и отрицательные эффекты НПВС:

n ПВ эффект;

n жаропонижающий;

n анальгизирующий;

n антиагрегантный эффект;

n восстановление menses при первичной дисменорее;

n способствует переношенной беременности и затяжным родам;

n гастротоксичность;

n аналгетическая нефропатия за счет нарушения внутрипочечного кровообращения;

n у гипертоников способны повышать АД (исключая сулиндак и аспирин) за счет подавления депрессорной системы почек (в состав которой входят Рg);

n вызывают аллергические реакции типа крапивницы, ринита, астмы и др. за счет переключения обмена арахидоновой кислоты с ЦОГ пути на ЛОТ и образующиеся при этом лейкотриены в 10-100 раз активнее гистамина.

Механизм действия НПВС раскрыл Дж.Вейн. Его открытие включает три положения:

n ПВ действие обусловлено подавлением синтеза Рg;

n ПЭ связаны также с блокадой синтеза Рg;

n чем выше клинический эффект, тем выше его токсичность.

Это иллюстрирует ибупрофен. Так в дозе 0,2х3 раза он хорошо переносится, на ПВ действие весьма низкое. Превращение суточной дозы (0,6-1,2) в разовую резко повысило ПВ эффект и его гастротоксичность.

За эти положения Дж.Вейн получил Нобелевскую премию.

В среднетерапевтических дозах ПВ эффект НПВП располагается: индометацин > диклофенак > пироксикам > напроксен > ибупрофен > аспирин (последний является эталонным препаратом), по аналгетическому эффекту: диклофенак > индометацина > аналгина > пироксикама; по жаропонижающему действию: диклофенак > пироксикам > анальгин > индометацин > напроксен > ибупрофен.

Таким образом, в связи с выше приведенными данными, а также по переносимости приоритет принадлежит диклофенаку.

Анальгин используется для аналгезии и как антипиретик. Способен вызвать анафилактический шок, агранулоцитоз и др. ПЭ. В трех странах мира он запрещен к применению, а в США установлены жесткие ограничения на его использования. Если использование аналгина при остром инфаркте миокарда может быть объяснено профилактикой болевого шока, то применение этого препарата для предупреждения стенокардии не выдерживает критики.

ПВ эффект проявляется к концу недели, а полный - через 2-3 недели. При ночных и утренних болях в суставах, скованности показаны НПВС с длительным Т-50 (пироксикам, напроксен), пролекарства (сулиндак), ретардированные формы (диклофенак - ретард). У детей для снижения температуры тела, при болях предпочтение отдается активному метаболиту фенацетина - парацитамол. В обычной дозировке не токсичен, но превышение дозы в 2-2,5 раза может подобно фенацетину повреждает почки и становится гепатотоксичным. Последнее объясняется тем, что один из его метаболитов обезвреживается путем конъюгации с SН-глютатиона, запасы которого при передозировке парацетамола истощаются и этот метаболит связывется с гепатоцитами с последующим их некрозом.

Наиболее актуальным ПЭ НПВС является их гастротоксичность. Выявлено ряд факторов риска последнего: большая дозировка, длительное применение, параллельный прием ГКС, пожилой возраст пациента, предшествующие заболевания ЖКТ, тип ЛП.

Для профилактики поражения ЖКТ пока нет единого метода, предлагаются следующие:

n прием менее гастротоксичных ЛП (ибупрофен, напроксен);

n прием ЛП в виде пролекарства (сулиндак);

n прием НПВС после еды;

n использование таблеток со спецоболочкой; использование углеводных контейнеров (циклодекстран);

n введение НПВС минуя желудок (свечи, в/м, в/в);

n параллельное применение антисекреторных ЛП и цитопротекторов, наиболее обосновано прием мизопростола (сайтотек) - синтетического аналога РgЕ, стимулирующего образование защитной слизи и обладающих хондропротекторным действием. Фирменный препарат, содержащий диклофенак натрия и мизопростола носит название АРТРОТЕК;

n назначение селективных блокаторов ЦОГ-2.

В связи с тем, что НПВС на 100% не подавляют воспаление и обладают ПЭ - идет поиск более эффективных и безопасных ЛС. Биохимики выявили по крайне мере два изомера ЦОГ: СОХ-1, обнаруженный в организме и катализирует образование слизи, регулирует внутрипочечный кровоток, обеспечивает функцию тромбоцитов и СОХ-2. У здоровых лиц обнаруживается лишь следы и индуцируется противовоспалительными факторами, обеспечивает синтез прововоспалительных медиаторов.

Считается, что блокада СОХ-1 вызывает ПЭ НПВС, а блокада СОХ-2 обеспечивает ПВ эффект. Для блокады СОХ-2 предложены набуметон (рефлен), миелоксикам (мовалис), нимесулид и др. Эти ЛС минимально влияют на ЖКТ. В связи с этими данными, Frolich (в модификации) выделяет 4 группы НПВС:

n селективные ингибиторы СОХ-1 (малые дозы аспирина);

n неселективные ингибиторы СОХ-1 и СОХ-2 (все остальные ЛП);

n селективные ингибиторы СОХ-2 (набуметон, нимесулид, миелоксикам);

n высокоселективные блокаторы СОХ-2 (целоксиб, флосулид и др.), проходящие клинические испытания.

У лиц, принимающий НПВС на 40-50% уменьшается частота с-ч толстой кишки. В раковых клетках увеличивается СОХ-2, что увеличивает резистентность к апоптозу.

Т.о. селективные ингибиторы СОХ-2 могут проявлять определенную противоопухолевую активность. Есть некоторые перспективы применения их для лечения и профилаткики тромботических осложнений у больных с атеросклеротическим и воспалительным поражением сосудов, т.к. у части пациентов отмечается резистентность к аспирину.

Предложены селенодержащие ПВС-зилеутон. Это ЛС дополнительно обладает иммуномодулирующим за счет селена (активирует ЕКК) и действует как радий протектор. ПВ действие обусловлено блокадой ЛОГ. В связи с тем, что обмен арахидоновой кислоты при бронхиальной астме, ревматоидном артрите и неспецифическом язвенном колите идет преимущественно с образованием лейкотриенов, то зилеутон применяют при этих болезнях. Кроме того, выявлено, что зилеутон способен восстанавливать обоняние.

Клинико-фармакологические требования к НПВС:

n селективная блокада СОХ-2;

n быстрое и сильное ПВ действие;

n иметь длительный Т-50;

n не иметь существенных ПЭ.

Ближе всего этому соответствуют набуметон, нимесулид.

По силе ПВ действия приоритет принадлежит ГКС. Этот эффект обусловлен:

n торможением транскрипции и трансляции генов интерлейкинов;

n торможение транскрипции и трансляции генов металлопротеаз (коллагеназа, стромелизин);

n индукцией липокортина (макрокортина, аннексина), белкового в-ва, тормозящего активность фосфолипазы, что в свою очередь тормозит высвобождение арахидоновой кислоты из фосфолипидного комплекса клетки;

n подавлением экспрессии СОХ-2.

Выявлено, что при ревматоидном артрите резистентность к ГКС возможна обусловлена образованием антител к липокортину.

ГКС, кроме прямого ПВ действия, оказывают выраженный иммунотропный эффект, что очень важно при иммунозависимом воспалительном процессе. Это действие связано с:

n перераспределением лимфоцитов, моноцитов, макрофагов из крови в иммунокомпентные органы;

n снижение уровня Ig (вначале за счет усиления катаболизма, а при назначении больших доз и подавление их синтеза).

НПВП и ГКС быстро снижают явления воспаления, но РТГ - изменения СОЭ прогрессирование многих иммунозависимых процессов фактически не поддаются влиянию вышеназванных ЛС. Требуются т.н. базисные средства влияющие более определенно на патогенез з-я. Эти средства индуцируют ремиссию.

Базисные средства:

1. Производные 4 аминохинолина.

2. Препараты золота.

3. Д-пеницилламин.

4. Цитостатики.

5. Тетрациклин.

6. Каптоприл.

7. Салазо препараты и др.

Для базисных средств характерно:

1. Медленное подавление клин. симптоматики.

2. Снижают СОЭ и острофазовые протеины.

3. Снижают уровень РФ при РА.

4. Замедляют прогрессирование РТГ-изм.

5. По некоторым данным в 14% предупреждают деструкцию хряща

6. Препараты золота и Д-пеницилламин уменьшает смертность больных РА.

Особенности клинического действия:

1. Медленное поступление клин. эффекта: начало через 2-3 мес; полный - 6 мес. Цитостатики через 4-6 недель.

2. Абсолютное большинство из них вызывает токсические (часто тяжелые) осложнения и обычно в первые 3 месяца применения.

Лучше других переносятся производные 4-аминохинолинового ряда: хлорохин и плаквенил, но к сожалению, их эффективность наиболее низкая. Врачи чаще их назначают там, где нет четких критериев для назначения др. базисных средств. Препараты соединяются с РНК и ДНК, в результате чего не образуется комплекс ДНК-анти ДНК. Обладает противорадиац. действием, подавляет синтез И-1 из/за внутриклеточного изменения рН, нарушает функции макрофагов. Наиболее популярны препараты золота. Они накапливаются в макрофагах и блокируют их участие в иммунных реакциях. Роль макрофагов сводится к обработке и высвобождению антигена (процессинг) и представление (презентация) его иммунологического фрагмента на своей поверхности Т и В-лимфоцитам.

Препараты Аи дают в 30% ПЭ: кожные, гематологические, нефропатию и др., а в поздний период (после 3 мес.) - ятрогенный фиброзирующий альвеолит. Д-пеницилламин получается при гидролизе пенициллина и в клинике принимается с 1977 г вначале при болезни Вильсона, а затем и в ревматологии. Механизм действия заключается в комплексировании его с медью соедин. ткани, вследствие чего снижается активность коллагеназы и уменьшается образование соед. ткани при РА, СС, ИФА, ЦП. Д- пеницилламин формирует комплексы дисульфидов и тиоловыми структурами в иммунных комплексах (показан при иммунокомплексных заболеваниях: васкулитах).

Предлагается начинать лечение Д-пеницилламином при:

n серопозитивном РА

n РА с ревматоидными узелками

n РА с васкулитом

Считается, что маркером костных эрозий при РА является уровень комплекса Ig А-a-I антитрипсина. Д-пен., связываясь с Ig А, освобождает a-I антитрипсин, который выполняет свою костнопротекторную функцию. ПЭ развивается часто: кожные, ЖКТ расстройства, в т.ч. нарушение вкуса, изменения крови, нефропатия, а малые дозы могут даже вызвать аутоиммунные ПЭ - тиреоидит, миастению.

Еще в конце 40-х годов шведка Шварц предложила для лечения РА сульфасалазин, исходя из тогдашнего понятия о роли кишечной инфекции в развитии заболеваний суставов. В силу различных причин этот препарат не получил должного авторитета в ревматологии. В н.в. препарат переживает свой «ренессанс». Оказалось, что его эффект примерно равен др. БС, но лучше переносится и более доступен. Салазопрепараты блокируют липоксигеназный путь обмена арахидоновой кислоты.

Цитостатики в лечении неонкологических больных - это всегда последняя ступень, это ЛТ отчаяния.

Российским институтом ревматологии разработаны критерии для назначения цитостатиков. Различают Ц. неселективные и селективные. Первые в свою очередь подразделяются на алкилирующие (ЦФ-) - тормозят деление клеток путем алкилирования ДНК, (препятствует ее диспирилизации и репликации) и антиметаболиты - структурные аналоги пуринов (азатиоприн) или фолиевой к-ты (метотрексат). Эффект наступает на 4-6 нед., хорошо переносится при назначении 7.5 мг в нед. Ц. из-за неселективности дают часто ПЭ, обусловленные торможением ДНК в различных клетках и прежде всего где интенсивно идет обновление (кл. крови, ЖКТ). В этом плане лучше всего новый Ц. - циклоспорин А., представляющий циклический полипептид из II аминокислот. Разработан и внедрен фирмой «Сандоз» в 1970-72 г.г. Основной механизм действия блокада синтеза И-й моноцитами и И-2 Т-хелперами )через рецепторные белки-циклофелины.

Преимущества Ц. перед ГКС и др. иммунодепрессантами:

n не подавляет способность нейтрофилов к хемотаксису и фагоцитозу

n в иммунодепрес. дозах не угнетают костный мозг

n сохраняется эффект после отмены

Кратко о ЛС, которые не обрели прочного места в лечении иммунозависимых заболеваний. ЛЕВАМИЗОЛ - первый иммуностимулятор, активирует Т-лимфоциты, прежде всего Т-супрессоры, увеличивает цАМФ. Влияет на макрофаги. В этом плане имеют место лишь исторический интерес, т.к. дает опасные осложнения (агранулоцитоз). КЕМОНТАН (Россия) иммуностимулятор.

Более перспективны препараты вилочковой железы - типопоэтин или селезенки - спленин.Оба они состоят из 49 аминокислот с активным ядром пентапептидом с 32 по 36 положение почти идентичным (разница в последовательности одной аминокислоты). Берлин-хеми создал этот пентапептид из спленина под названием «берлопентин». Препарат ускоряет восстановление изм. Иммунной системы, выступая более в роли иммуномодулятора, в т.ч. при СПИДе. Критерии оценки эффективности в ревматологии: ПБС:

1. Число воспал. суставов, суставной индекс Рича.

2. Сила сжатия кисти в мм. рт. ст.

3. Продолжительность утренней скованности в мин.

4. СОЭ и СРП и сыв. Амилоидные белки.

5. Боль (в баллах от 0 до 3).