Значение фармакокинетики для лекарственной терапии.

Клиническая ФД

ФД - это вся совокупность фармакологических эффектов (желаемых и нежелаемых), возникающих в ответ на попадание ЛС в организм человека после реализации рецепторно- опосредуемых механизмов.

Рецептор: - участок мембраны

n фермент

n канал (ионный)

Специфические: адрено-, холино-, гистамино-, гастриновые, пуриновые, ГАМК, дофаминовые и множество других.

ЛС по фармакологическим эффектам делят на:

а) ЛС с неспецифическим действием, т.е. вызывающие широкий спектр фармакологических эффектов через влияние на различные системы биологического контроля организма за гомеостазом.

Н-р: витамины, глюкоза, соли фосфорной кислоты, адаптогены.

Четких границ, определяющих их фармакологический эффект нет, поэтому они имеют зачастую неоправданно широкие показания к применению.

б) ЛС со специфическим действием, т.е. влияющие как агонист или антагонист на определенный вид рецепторов.

Факторы, определяющие выраженность ФД - эффекта:

1. Аффинитет агониста/антагониста к рецептору.

2. Способность ЛС избирательно накапливаться в эффект. ткани.

3. Скорость введения ЛС и быстрота его взаимодействия с рецепторами + лекарственная форма.

4. Состояние функциональных систем организма (N и патология).

5. Взаимодействие между применяемыми ЛС.

6. Др. факторы: пол, возраст, биоритмы, время введения и др.

7. Доза ?! В настоящее время - концентрация в крови в пределах терапевтического диапазона. ДТК - диапазон терапевтической концентрации ЛС + лекарственный монитор.

Виды ФД эффектов:

1. Первичный - определяется концентрацией ЛС в области чувствительных к нему рецепторов.

2. Вторичный - определяется взаимодействиями ЛС с организмом, т.е. это непосредственно клинические эффекты, которые оценивает врач.

Оценка ФД - эффектов:

1. Клинические критерии:

а) жалобы + общ. состояние

б) данные осмотра

в) данные физикального обследования

2. Лабораторные показатели:

а) крови

б) др. биол. жидкостей ( жел. сок, сп. мозговая жидкость, моча и др.)

в) ферменты

3. Аппаратные критерии: ЖКТ, ЭХО, ЭЭГ, ФТДС и др. Ptg УЗИ.

4. Переносимость (ПЭ).

5. Определение концентрации ЛС в крови (лекарственный мониторинг).

Дозовый режим (ДР)

1. Под ДР понимают величину разовой или суточной дозы ЛС и частоту введения ЛС в течение суток.

2. Дозы: - однократная (разовая)

n пробная

n суточная

n насыщающая

n поддерживающая

n ударная

3. Для построения схемы дозового режима ЛС пользуются параметрами его ФК и индивидуальными особенностями организма и др. Чаще: % абсорбции, связь с Pt, Т₅₀, Vd, БД.

Реакции, возникающие при повторном применении ЛС.

1. Толерантность (истинная и ложная)

Коррекция: - замена препарата

n перерывы в лечении

+ зависимость - избегать трефарета

n увеличение дозы ЛС

n измененный путь введения

2. Синдром отмены:

n БАБ

n нитраты

n циметидин (синдром рикошета)

n b- симпатом.

n клофелин

n фипоптин

3. Кумуляция (материальная и функциональная).

4. Лекарственная аллергия.

Причины снижения эффективности ФТ.

1. Снижение или повышение количества специфических рецепторов.

2. Блокада рецепторов с помощью ФАМ.

3. Образование АТ против ЛС (инсулин).

4. Неадекватный выбор ЛС.

5. Недостаточная концентрация в крови.

6. Снижение чувствительности и реактивности организма.

7. Концентрация между ЛС.

8. Длительность приема (курсы).

9. Прогрессирование заболевания.

Способы выбора ЛС в клинике

1. Эмпирический.

2. Тестовый (инструментальный).

Взаимодействие ЛС

1. Понятия - полипрагмазия

n комбинированное применение ЛС

1. ЛС ® 100-90% судьбы

2. ЛС ® 50%

3. ЛС ® < 10% Риск ПЭ повышается

2. а) Тер. целесообразное - повышает эффект

n понижает эффект (антидот)

n коррекция ПЭ

б) Тер. нецелесообразное - снижение ПЭ, эффективности ФТ.

3. Фармакологическое - после введения.

Фармакологическое - до введения.

ФК и ФД.

4. ФК: уровни: всасывание, распределение, метаболизм, экскр.

5. ФД: - синергизм - аддитивный 1+1=2, 1+1= 3

- потенцирование

n антагонизм - полный 1+1=0

n неполный 1+1=1

6. Клинически значимые комбинированные действия ЛС:

а) Взаимоусиление эффектов ЛС на уровне безопасных дозировок каждого из участников комбиниции.

б) Взаимоослабление эффектов - антидот. терпия.

в) Профилактика или коррекция возможных или появившихся побочных эффектов.

г) Возд. на различные звенья патогенеза патологического процесса, особенно в случаях тяжелого или средне тяжелого течения.

Побочное действие ЛС.

1. ПЭ- это действие ЛС не предусмотренное программой лечения.

2. Важно предусмотреть возможность появления ПЭ, знать их клиническую окраску, предупредить о них пациента, вовремя выявить, а лучше - предупредить.

3. При выборе ЛС оценивают его через призму ПЭ:

а) Частота возникновения и характер ПЭ?

б) Клиническое проявление?

в) Сопоставимость тер. ценности ЛС и его ПЭ?

г) Риск возникновения ПЭ у данного больного?

д) Могут ли повлиять параллельно назначаемые ЛС на появление ПЭ данного средства.

4. Частота ПЭ: 1-30% Она зависит от:

n фармакологической активности отделения

n квалификации врача

n самолечения

n рекламы ЛС

n наличия или отсутствия гос. с-мы регистрации и профилактики ПД ЛС.

5. Соц. мед. значение ПЭ.

n угроза жизни ( до 1%)

n отрогенный синдром

n удлинение сроков лечения

n удлинение сроков нетрудоспособности

n увеличение стоимости лечения

6. Факторы риска ПЭ ЛС:

а) физ. хим. свойства ЛС

б) физиологические особенности организма

в) полипрагмазия

г) путь введения (парентеральный)

д) функциональное состояние печени, почек

е) профессия - врач, фармацевт и др.

7. Классификация ПЭ:

n ФД -кие (в основном дозозависимые).

n Токсические (чаще дозозависимые).

n Аллергические и иммунозависимые (не дозозависимые).

n Фармакогенетические (тахифилаксия, идиосинкразия).

n Лекарственная зависимость и толерантность.

n Синдром отмены.

8. По тяжести ПЭ делят на:

а) фатальные - анаф. шок

б) тяжелые - требуют немедленного обмена ЛС и проведения коррег. меропр.

в) средние - крапивница, отек Квинке - не треб. меропр. - отмена

г) легкие - не требуют отмены (седатив.)

9. Профилактика ПЭ:

а) назначение ЛС по четным показ.

б) выбор ЛС с учетом меньшей опасности ПЭ

в) избегание полипрагмазии

г) параллельный прием др. ЛС (коррекция)

д) проведение лабораторных проб или пробных назначений ЛС

е) выделение групп риска

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОКИНЕТИКИ

Значение фармакокинетики для лекарственной терапии.

В настоящее время ни одно информационное сообщение о лекарственных средств (ЛС) в справочниках, проспектах или упаковочных листах-вкладышах не обходится без подробного описания их фармакодинамики и фармакокинетики. Если вопросы фармакодинамики ЛС и ранее находили свое отражение через призму их показаний и противопоказаний к назначению, то фармакокинетике препаратов уделялось весьма скромное внимание, а для многих ЛС данные по фармакокинетике и вовсе отсутствовали.

Положение резко изменилось после «талидомидовой» трагедии, послужившей своеобразным импульсом бурного развития в 60-х годах нашего столетия клинической фармакологии (КФ) - науки, занимающейся изучением ЛС в применении к человеку. Пристальный интерес врачей во всем мире к КФ и ее составной части - клинической фармакокинетике - был вызван надеждой клиницистов на то, что с помощью этого направления можно будет создать глубоко научные и объективные основы эффективного и безопасного применения ЛС.

Термин «фармакокинетика» впервые был предложен в 1953 году Ф. Достом, а в 1974 году во введении к сборнику материалов первого симпозиума по клинической фармакокинетике было дано простое и ясное с точки зрения КФ и практической медицины определение этой дисциплине: «Клиническая фармакокинетика - это отрасль науки о здоровье, которая использует фармакокинетические подходы для безопасного и эффективного терапевтического применения лекарств у конкретных больных».

Как раздел общей фармакологиии, фармакокинетика представляет собой науку, изучающую поведение ЛС в живом организме на этапах всасывания, распределения, метаболизма и экскреции. Еще точнее определили эту дисциплину болгарский фармаколог В. Петков, который сказал, что «фармакокинетика изучает все то, что делает организм с лекарственным веществом». Это тем более верно, что организм при попадании в него чужеродных соединений, к которым относятся и ЛС, стремится создать условия для их скорейшей элиминации. Именно эти условия, как звенья гомеостатической реакции очень часто и лежат в основе поведения ЛС в организме, что может сопровождаться или снижением клинической эффективности применяемых лекарств или появлением весьма нежелательных последствий в виде побочных и токсических реакций.

Современная клиническая фармакокинетика, опираясь на данное мировозрение, внесла и продолжает вносить большой вклад в создание науки о том, как лечить лекарствами с учетом особенностей самих ЛС и ответной реакции организма на их введение. Общепринято, что создание новых ЛС предполагает обязательное проведение фармакокинетических исследований, а каждое лекарство должно иметь свой «фармакокинетический паспорт». Все это подчинено главной задаче - использованию параметров фармакокинетики для оптимизации и индивидуализации применения ЛС, что и составляет основу рациональной фармакотерапии (ФТ).

Уровень и объем знаний по фармакокинетике ЛС за последние десятилетия значительно возросли. Это привело к появлению в фармакотерапевтическом обиходе большого количество параметров и показателей, характеризующих фармакокинетику лекарственных препаратов. К сожалению, в реальных клинических условиях не все они и, тем более в полной мере, востребованы и используются. Это связано, во-первых, с недостатками по аппаратному обеспечению их повседневного и повсеместного анализа, а, во-вторых, с наличием затруднений у практических врачей по клинической интерпретации справочных параметров фармакокинетики ЛС для построения рациональных схем и режимов фармакологической коррекции.

В современной ФТ идет процесс устранения указанных недостатков, но, поскольку недостатки первого типа в наших условиях в силу проблем экономического характера устранить пока трудно, то большее внимание следует уделять недостатками второго типа, что имеет не меньшее значение для оптимизации фармакологического лечения.