Клиническая фармакология метилксантинов.

Данная группа бронхолитиков, относящихся в химическом плане и производным пурина, в 70-х годах нашего столетия пережила своеобразную эпоху Ренессансе (возрождения), что стало возможным благодаря тщательному изучению особенностей их фармакодинамики через призму особенностей фармакокинетики.

Механизм бронхолитического действия метилксантинов теперь уже достачно известен. Он складывается из нескольких компонентов:

1) блокада А₁ и А₂- адренозиновых рецепторов (рецепторы Р_1- класса). Следует сказать, что стимуляция аденозином А₁- рецепторов сопровождается угнетением аденилагциклазы и снижением уровня цАМФ в клетках, а возбуждение А₂- рецептов, наоборот, приводит к активации указанного фермента и увеличению внутриклеточного уровня цАМФ. Поскольку в бронхов находится больше А₁- рецепторов, то результирующий эффект блокады аденозиновых влияний на этой тип рецепторов сопровождается бронхиальной миорелаксацией, связанной с накоплением цАМФ в гладкомышечных клетках;

2) блокада фосфодиэстеразы (ФДЭ), фермента, принимающего участие в процессах котаболизма цАМФ: уровень цАМФ в гладкомышечных клетках также увеличивается;

3) уменьшение уровня внутриклеточного Са⁺² за счет увеличения его захвата саркоплазматическим ретикулумом и митохондриями;

4) повышение чувствительности b₂- АР и эндогенным катехолеминам и увеличения выброса из везикул норадреналина;

5) снижение выброса гистамина из тучных клеток за счет стабилизации их мембран;

6) снижение образования простагландинов- конструкторов (группа F_2a).

Кроме того метилксантины способны:

а) снижать давление в малом круге кровообращения за счет вазодилятации;

б) повышать чувствительность дыхательного центра к H₂CO₃ (естественный стимулятор дыхательного центра);

в) тонизировать дыхательную мускулатуру (диафрагма и межреберных мышцы);

г) улучшать МЦТ.

Метилксантины предназначены, прежде всего, для купирования острых приступов удушья при патологии легких (БА, ХОБ), сопровождающихся БОС и при астматическом состоянии (в/венные иньекции), а также для профилактики приступов (особенно почных) удушья (энтеральный прием пролонгированных форм).

В лечебной практике для этих целей применяются теофиллин и его водорастворимые соли (эуфиллин, аминофиллин). Последние состоят из теофиллина и этилендиамина, который обеспечивает водорастворимость лекарственного средства. Наиболее широко используются:

а) Эуфиллин - 2,4% раствор в ампулах для в/венных инфузий (24% раствор обладает весьма низкой терапевтической эффективностью) и таблетки (0,15) для энтерального приема.

б) Пролонгированные теофиллины - предназначены для приема внутрь с целью профилактики приступов удушья. Различают препараты I (ретафил, теодур, дурофиллин) и II (теопэк, конофиллин, эуфилонг) поколения. Появление и распостранение в клинической практике пролонгированных форма метилксантинов обязано наличие у них ряда преимуществ. Прежде всего, с помощью данных препаратов удается сократить кратность приема (препараты I поколения - 2 раза в сутки, II- 1 раз в сутки), увеличить точность дозировки, стабилизировать терапевтическое действие, предотвращать приступы БА в ответ на физическую нагрузку, а также профилактировать ночные и утренние приступы удушья.

Несмотря на преимущества у метилксантинов есть и определенные недостатки:

а) ограниченная широта терапевтического действия и плазменных концентраций (8-20 мкг/мл);

б) появление нежелательных эффектов: беспокойство, возбудимость, синусовая тахикардия, снижение АД, повышение уровня глюкозы и снижение уровня К⁺ крови, тремор рук, сонливость, тошнота, рвота, рефлекс - эзофагит;

в) при передозировке возможна остановка дыхания и сердечной деятельности, что может привести к смерти;

г) для оптимизации фармакотерапии метилксантиками необходимо мониторное наблюдение за концентрацией препаратов в плазме крови, хотя нежелательные реакции возможны у 5-10% людей даже при наличии нормального плазменного уровня;

д) метаболизм препаратов генетически детерминирован (быстрый и медленный темп ацетилирования, Т₅₀ варьируют от 3 до 12 часов) и может определяться: полом (у мужчин более интенсивен), курением (активизирован в 1,5-2 раза), продуктами питания (чай, кофе, шоколад- содержит пурины), циркадностью (абсорбция препаратов из ЖКТ максимальные утром), патологией печени, возрастом (снижен у пожилых) и влиянием других лекарственных препаратов. Последнее связано с проблемой индукции или ингибирования микросомальных ферментов. Так, известно, что концентрацию теофиллинов могут повышать b- адреноблокаторы, циметидин, эритромицин, антагонисты кальция, оральные контрацептивы, а снижать - барбитураты, карбамозепин, рифампицин и др.

Тем не менее, в клинической практике бронхолитики - метилксантины занимают прочное место и процесс медикаментозного лечения легочной патологии, сопровождающейся БОС, немыслим без препаратов земной группы.