Клиническая фармакология глюкокортикостероидов.

С момента открытия и изучения в 1951 г. кортизона (Нобелевская премия) синтезировано большое количество его синтетических аналогов (гилдрокортизон, преднизолон, триамцинолон, метилпреднизолон и др.). По сравнению с кортизолом они практическилишены минералокортикоидной активности и реже вызывают побочные эффекты.

Для лечения обструктивных заболеваний легких глюкокортикостероиды (ГКС) показаны в тех случаях, когда b₂- стимуляторы не эффективны, при выраженной брохиальной гетерреактивности и, чаще всего, при сезонной астме, при приступах (купирования) астмы и астматическом состоянии.

Механизм лечебного действия ГКС при БОС заключается в следующем:

а) блокада фосфолипазы А₂ через посредство образования липокортина (белок воспалительных клеток), что приводит к снижению высвобождения медиаторов воспаления (фактор активации тромбоцитов (ФАТ), простагландины, лейкотриены)- противовоспалитеный эффект;

б) подавление (в больших дозах) продукции антител;

в) стабилизация мембран тучных клеток, лизосом (снижается выброс кислых гидролаз, гистамина и др.);

г) защита клеток от деструкции веществами, образующимся в реакции АГ-АТ;

д) сужение сосудов слизистой оболочки дыхательных путей, что сопровождается уменьшением отека.

При применении ГКС существует достаточно высокий риск развития побочных эффектов, особенно при пероральном и иньекционном способах их введения. Наиболее часто всречаемыми и опасными являются следующие:

а)повышение АД;

б) сахарный диабет;

в) ожирение;

г) кушингоид;

д) остеопороз;

е) язва желудка;

ж) катаракта;

з) миопатия;

и) нарушение менструального цикла;

к) стероидная зависимость.

Для лечения (особенно длительного) БОС в настоящее время ГКС обычно назначают ингаляторно. Риск побочных эффектов системного типа при этом значительно снижается.

Для этих целей используют, так называемые жизнерастворимые ГКС: они хуже всасываются со слизистых поверхностей и оказывают в основном местное действие.

По химической структуре они относятся или к группе эфиров (бетаметизон, беклометазона пропионат) или к группе ацетонидов (флунизолид, будесонид). В странах СНГ чаще всего используется беклометазона дипропионат (бекетид, бекломат), а в странах Запада - будесонид и флутиказона дипропионат.

Биодоступность данных средств при оральном примеме примерно равна 10-15%, что снижает риск развития побочных эффектов системного типа. Риск развития системных побочных эффектов также зависит от дозы, частоты ингаляций и типа ингалятора.

При ингаляторном применении ГКС около 30% дозы попадает в ЖКТ, но учитывая низкую биодоступность в этих условиях, в крови не создаются высокие концентрации препаратов. Наиболее важными побочными эффектами, развивающимися при ингаляторном применении ГКС являются:

а) охриплость голоса (дисфония);

б) кандидоз полости рта и глотки;

в) легкие симптомы кушингоида (при длительном применении).

Для профилактики данных явлений применяют спейсоры (см. выше) и рекомендуют полоскать ротовую полость после применения препарата.

ГКС ингалируют обычно до еды и лучше после бронхолитика. При этом удается увеличить процент (более 25%) дозы ГКС, достигаемой дыхательных путей (бронхов). Будесонид, например, ингалируют 1 (реже 2) раза в сутки, беклометазон- 2 раза в день.

При назначении ГКС в расчете на системное действие (таблетки, иньекции) необходимо помнить, что эффект развития поражения надпочечников зависит в основном от дозы, а еще больше от длительности применения. Поэтому более оптимальны короткие курсы: 5-7 дней. Используют также пультерапию, т.е. назначают дозу 2-х дней в течение одного дня (1 день перерыв) или интермиттирующий цикл введения (3-4 дня ГКС, а затем 3-4 дня перерыв). Для купирования приступа удушья или астматического статуса применяют ГКС в больших дозах- 80-100 мг однократно. При пероральном приеме стараются подстраиваться под ритм секреции собственных гормонов. В этой связи утренние дозы увеличивают, а вечерние - уменьшают. При переходе с иньекционного на пероральный способ введения ГКС суточную дозу снижают в 5-6 раз, в связи с меньшей способностью ГКС связываться с белками крови при поступлении препаратов в системный кровоток из кишечника.