Клиническая фармакология противотуберкулезных ЛС

В отношении М. tuberculosis активны множество препаратов различного происхождения, химической структуры и механизма действия. В основу со­временной классификации противотуберкулезных препаратов (ПТП) положе­ны эффективность и переносимость.

Существуют ПТП первого ряда (изониазид. рифампицин, пиразинамид, стрептомицин, зтамбутол) и второго ряда (этионамид, протионамид. пиклосе-рин. капреомшшн, канамипин. амиканин, рифабутин, нипрофтоксацин, оф-локсацин).

Классификация Международного союза борьбы с туберкулезом основана на распределении препаратов по эффективности:

602 ♦ Клиническая фармакология и фармакотерапия ♦ Глава 31

• препараш высокой .ирфективиости - изониазид. ршрампицин:

• препараты средней эффективности — стрептомицин, канамицин, фторичи-иин (виомицин), циклосерин, этамбутол. этионамид. протионамид, пиразинамид:

• препараты низкой эффективности ПАСК, тиоапетазон.

Классификации ПТПпока не содержат новых ЛС, включенных в стандар­ты химиотерапии многих стран (капреомицин, амикашш. рифабутин и фгор-хинодоны).

Для лечения впервые выявленного туберкулеза используют июниазид и рифам ни пин. а комбинации с ними пирази нам ида, сгрептомипина и этамбу-тода позволяют добитая излечения большинства пациентов, Созданы комби­нированные ПТП. представляющие собой различные сочетания препаратов 1-го ряда. Опьп их применения в России пока недостаточен.

Препараты второю ряда, иди резервные, применяют для лечения полире­зистентного туберкулеза. Форма и тяжесть туберкулеза, характер предыдущего лечения, чувствительность М. tuberculosis и переносимость ПТП пациентом определяют выбор препаратов и длительность их применения.

Препараты гидразида изоникотиновон кислоты (ГИНК)

В качестве ПТП используются следующие производные ГИНК: июниа­зид. фтивазид, метазид, опиниазид.

Изониазид

Июниазид - основной препарат для лечения активного туберкулеза лю­бой локализации и его химиопрофилактики.

Фармакодмнамнка.Угнетает синтез миколсвой кислоты в клеточной стенке М. tuberculosis. Оказывает бактерицидное действие на размножающихся и бак-териосгатическое - на покоящихся мнкобактерий. Резистентность развивает­ся при монотерапии изониазидом в 70^Г6 случаев.

Самый 'эффективный из препаратов ['ИНКпри любой форме и локали­зации активного туберкулеза как у взрослых, так и у детей. Значительно ниже активность в отношении некоторых атипичных мнкобактерий (М. kansasii и др.).

Фармакокинетнка.Июниазид хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, пиковые концентрации в крови достигаются через 1-3 ч после приема внутрь. Хорошо проникает в клетки и во все физиологические жидкости, в том числе плевральную, спинномозговую, асцитическую. Мстабилизируется в печени, скорость инактивации детерминирована системой питохрома Р450. Различают быстрых инактиваторов, имеющих Т,., менее 65 мин, и медленных инактиваторов с Т, _а более 170 мин. Экскреция осуществляется почками.

11ЛР.Гепатотоксичность вплоть до июниазид-ассониированною гепати­та. Факторы риска: медленные инактиваторы. прием алкоголя во время лече­ния, снижение функции печени. Меры профилактики: контроль активности транеаминаз (2 раза в 1-Й месяц, а затем ежемесячно).

Периферические подин ей ропати и, неврит или атрофия зрительного не­рва, мышечные подергивания и генерализованные судороги, нарушения чув­ствительности, энцефалопатия, интоксикационный психоз. Меры профилак­тики: обязательный прием пиридоксина в суточной дозе 60-100 мг. Гинекомастия у мужчин, диемснорея у женщин, кушингоид, гипергликемия. Аллергические реакции: сыпь, лихорадка. Дискомфорт в животе. Артериаль-

Фармакотерапия бактериальных инфекций -> 603

ная гипертензия, усиление ишемии миокарда у пожилых пациентов. Местные реакции: флебиты при внутривенном введении.

Во время беременности изониазид проникает через плаценту и может выз­вать задержку психомоторного развития ребенка, возникновение миеломенин-гоцеле и гипоспадии, геморрагии (вследствие гиповитаминоза К). Концентра­ция в материнском молоке соответствует плазменной, и у ребенка возможно развитие гепатита и периферических невритов. Т_1/2 изониазиlа у новорожден­ных увеличен.

Нарушение функции почек повышает риск токсичности (клиренс креати-нина меньше 10 мл/мин).

Меры помощи при острой передозировке (тошнота, рвота, нарушение зре­ния и слуха, невнятная речь, угнетение дыхания, ступор, кома, судороги) вклю­чают промывание желудка, проведение ИВЛ, внутривенное введение барбиту­ратов короткого действия, пиридоксина, осмотических диуретиков, бикарбоната натрия при развитии метаболического ацидоза.

Противопоказания:индивидуальная непереносимость, эпилепсия, тяжелые психозы, склонность к судорожным припадкам, полиомиелит в анамнезе, ток­сические гепатиты в анамнезе вследствие приема препаратов ГИНК, острая печеночная и почечная недостаточность, выраженный атеросклероз.

Взаимодействие с другими ЛС.Следует соблюдать максимально возможные интервалы между введениями изониазида и стрептомицина, так как при одно­временном введении их выделение с мочой замедляется.

Рифампицин увеличивает риск гепатотоксичности.

Рифампицины

Рифампицин (ПТП1-го ряда) и рифабутин (ПТП второго ряда) имеют широкий спектр антимикробной активности.

Рифампицин

Полусинтетическое производное природного рифамицина SV. Эффектив­но применяется не только как ПТП,но и при атипичных микобактериозах, тяжелых формах других инфекций, при которых лечение другими антибиоти­ками неэффективно.

Фармакодbнамика.Специфический ингибитор синтеза РНК.

Спектр активностиширокий бактерицидный с наиболее выраженной ак­тивностью против микобактерий туберкулеза, атипичных микобактерий раз­личных типов, грамположительных кокков (метциллинорезистентньгх стафило­кокков, а также множественнорезистентных пневмококков). Грамотрицательные кокки N. meningitidis и N. gonorrhoeae (в том числе р-лактамазообразующие) чув­ствительны, но в процессе лечения быстро приобретают резистентность.

Рифампицин активен в отношении Н. influenzae (в том числе резистентных к ампициллину и хлорамфениколу), И. ducreyi, В. pertussis, В. anthracis, L. mono-cytogenes, F. tularensis, легионелл, риккетсий.

Из представителей семейства Enterobacteriaceae умеренно чувствительны лишь некоторые штаммы Е. coli и P. mirabilis.

Среди анаэробов чувствительны клостридии (включая С. difficile) и бакте­роиды (включая некоторые штаммы B.fragilis).

Фармакокинетика.Хорошо всасывается при приеме внутрь. Пик концен­трации в крови отмечается через 2 ч. Пища снижает биодоступность. Фар-

604 ♦ Клиническая фармакология и фармакотерапия •> Глава 31

макокинетические показатели более стабильны при одномоментном приеме всей суточной дозы и курсе лечения более 10—14 дней. Создает эффективные кон­центрации в мокроте, слюне, назальном секрете, легких, плевральном и пери-тонеальном экссудатах, в почках, печени. Хорошо проникает внутрь клеток. Плохо проникает через гематоэнцефалический барьер, но при туберкулезном менингите обнаруживается в спинномозговой жидкости в эффективных кон­центрациях. Проникает через плаценту и в грудное молоко. Метабол изируется с образованием активного метаболита. Выводится из организма с желчью и мо­чой; с увеличением дозы доля почечной экскреции возрастает. Т_1/3 1—4 ч.

НЛР.Снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея (как правило, времен­ные). Повышение активности трансаминаз, уровня билирубина в крови; ред­ко лекарственный гепатит. Факторы риска: алкоголизм, заболевания печени, сочетание с другими туберкулостатиками. Гепатотоксичность чаше проявля­ется у быстрых ацетиляторов. Алкоголизм повышает риск гепатотоксичности. Новорожденным и недоношенным назначают только по жизненным показани­ям в связи с возрастной незрелостью ферментных систем печени, а пожилым людям — в связи с возможными возрастными изменениями функции печени.

Аллергические реакции перекрестные с рифабутином: сыпь, эозинофилия, отек Квинке, кожный синдром (в начале лечения) с покраснением, зудом кожи лица и головы, слезотечением.

Гриппоподобный синдром: головная боль, лихорадка, боли в костях.

Гематологические реакции: тромбоцитопеническая пурпура (иногда с кро­вотечением при интермиттируюшей терапии), нейтропения (чаше у пациентов, получающих рифампицин в комбинации с пиразинамидом и изониазидом).

Обратимая почечная недостаточность, чаще в ассоциации с гепатоцеллю-лярными нарушениями,

Красное окрашивание мочи, мокроты, слюны, слезной жидкости, контакт­ных линз и др. (эти реакции безвредны и объясняются ярко-оранжевым цве­том препарата).

Тератогенность при беременности, лактации и новорожденных назначатся по жизненным показаниям.

Показания:

• туберкулез (использование с другими ПТП в связи с быстрым развитием устойчивости);

• профилактика и лечение атипичных микобактериозов у ВИЧ-инфициро­ванных пациентов (в сочетании с азитромицином, ципрофлоксацином и др.);

• лепра (в сочетании с клофазимином, дапсоном, этионамидом и др.);

• тяжелые формы стафилококковой инфекции, вызванные MRSA (в соче­тании с фузидовой кислотой, оксациллином, ванкомицином);

• легионеллез (в сочетании с макролидами).

Для сохранения рифампицина в резерве как основного ПТП профилакти­ки менингита у носителей менингококка, а также профилактики инфекций, вызванных Н. influenzae типа В вопрос о назначении рифампицина обсуждают индивидуально.

Противопоказания.Непереносимость и тяжелые заболевания печени.

Взаимодействиес другимиЛС. Рифампицин является индуктором микросо-мальных ферментов системы цитохрома Р450, он ослабляет эффект непрямых

Фармакотерапия бактериальных инфекций * 605

антикоагулянтов, оральных контрацептивов, глюкокортикостероидов, снижает кон­центрацию в крови и укорачивает действие оральных противодиабетических средств, дигитоксина, хинидина, циклоспорина, хлорамфеникола, доксиникли-на, кетоконазола, итраконазола, в меньшей степени флуконазола.

Пиразинамид снижает концентрацию рифампицина в крови в результате воздействия на его печеночный или почечный клиренс.

Рифабутин

Производное природного рифампицина S. Имеет некоторые отличия от рифампииина:

• активен в отношении некоторых штаммов (25—40%) М. tuberculosis, ус­тойчивых к рифампицину;

• более активен против атипичных микобактерии (комплекс М. avium-intracellular, М. fortuitum);

• биодоступность при приеме внутрь не зависит от пищи;

• более длительный Т_1/2 — 16—45 ч;

• может вызывать увеит (особенно при сочетании с кларитромицином);

• более слабый индуктор цитохрома Р450, ускоряет метаболизм и снижает концентрацию в крови зидовудина, циклоспорина, оральных контрацептивов, пероральных гипогликемических препаратов. Взаимодействие с этамбутолом, пиразинамидом, теофиллином маловероятно;

• флуконазол или кларитромицин, ингибируя метаболизм рифабутина, по­вышают его концентрацию в крови;

• не применяется у детей до 14 лет, при беременности и грудном вскармли­вании.

Показания:

• лечение инфекций, вызванных комплексом М. avium-intraceWulare и дру­гими атипичными микобактериями;

• профилактика атипичных микобактериозов у пациентов с ВИЧ-инфек­цией;

• туберкулез различной локализации, вызванный рифампицинорезистент-ными, но чувствительными к рифабутину, штаммами М. tuberculosis (в сочета­нии с другими ПТП).

Противопоказания.Индивидуальная непереносимость, тяжелые заболева­ния печени, беременность, грудное вскармливание, возраст до 14 лет.

Пиразинамид

Пиразинамид - синтетический препарат.

Фармакодинамика:слабое бактерицидное действие на М. tuberculosis, но выра­женное стерилизующее действие, особенно внутри макрофагов и в очагах свеже­го воспаления. Действует на медленно размножающиеся микобактерии, в том числе вне- и внутриклеточные. Наибольшее воздействие на персистируюшие формы достигается в кислой среде. Точный механизм действия не установлен.

Спектр активности— М. tuberculosis. Первичная устойчивость микобакте­рии туберкулеза к пиразинамиду нетипична, но при монотерапии резистент­ность развивается очень быстро.

Фармакокинетика.Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Мак­симальный уровень в плазме достигается через 2—3 ч. Быстро проникает во все ткани и биологические жидкости. Метаболизм осуществляется преимуществен-

606 ♦ Клиническая фармакология и фармакотерапия ♦ Глава 31

но в печени. 70% продуктов метаболизма выюдится с мочой. Т_1/2 9-12 ч, при почечной недостаточности увеличивается. Пиразинамид удаляется при диализе.

НЛР.Наиболее часто тошнота и рвота. Нарушения обмена веществ: гипер-урикемия, проявляющаяся артралгией и миалгией (в отличие от подагры по­ражаются как крупные, так и мелкие суставы). Повышение активности транса-миназ, дозозависимая гепатотоксичность. Тромбоцитопения, сидеробластическая анемия. Лекарственная лихорадка, дизурия. Проникает через плаценту и в грудное молоко.

Показания.Один из основных ПТП, применяемых для комбинированной 6-месячной терапии туберкулеза.

Противопоказания.Индивидуальная непереносимость; тяжелые заболева­ния печени и почек; подагра; тяжелые нарушения функции желудочно-ки­шечного тракта; гипотиреоз; эпилепсия; психозы.

Взаимодействие с другими ЛС.При сочетании пиразинамида с изониази-дом и рифампицином противотуберкулезное действие усиливается. Пирази-намид усиливает бактерицидное действие фторхинолонов (офлоксацин, ло-мефлоксацин), применяемых при туберкулезе.

Этамбутол

Этамбутол — синтетический препарат.

Фармакодинамика.Ингибирует ферменты, участвующие в синтезе клеточ­ной стенки микобакетрий, оказывает бактериостатическое действие. Активен только в отношении размножающихся микобактерий, эффект развивается че­рез 1 -2 дня.

Спектр активности:М. tuberculosis, а также ряд атипичных микобактерий (М. kansasii, M. avium, M. xenopi). Перекрестной устойчивости с другими ПТП у возбудителей не наблюдается.

Фармакокинетика.Хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, максимальная концентрация в плазме достигается через 2—4 дня. Проникает в большинство тканей и биологических жидкостей, включая спинномозговую жидкость. Внутриклеточная концентрация в 2 раза превышает внеклеточную. Долго циркулирует в крови в результате депонирования в эритроцитах. Выво­дится в основном почками как в неизмененном виде (около 50%), так и в виде метаболитов (8—15%). Часть этамбутола выделяется со стулом в неизменен­ном виде. Т_1/2 3-4 ч, может увеличиваться при почечной недостаточости.

НЛР. Головокружение, ретробульбарный неврит, периферические поли-нейропатии, парестезии, депрессия. Тошнота, рвота. Аллергические реакции: сыпь и др. Усиление кашля с увеличением количества мокроты.

Показания. Этамбутол — компонент нескольких схем химиотерапии тубер­кулеза, рекомендуемых в настоящее время. Препарат особенно показан при предполагаемой первичной резистентности к другим ПТП.

Противопоказания. Индивидуальная непереносимость; неврит зрительного нерва любой этиологии; катаракта; диабетическая ретинопатия; воспалитель­ные заболевания глаз; детский возраст до 2 — 3 лет.

Взаимодействие с другими ЛС. При одновременном сочетании с препарата­ми ГИНК этамбутол замедляет развитие устойчивости микобактерий к этим препаратам. Не рекомендуется одновременное применение этамбутола с эти-онамидом ввиду их фармакологического антагонизма.

Фармакотерапия бактериальных инфекций « 607

Циклосерин

Синтетический препарат.

Фармакокннетмка.Конкурентный антагонист D-аланина. Ингибирует фер­менты, ответственные за синтез этой аминокислоты в бактери&чьной клетке. В зависимости от концентрации может лавать как бактериостатический, так и бактерицидный эффект.

Спектр активности:активен в отношении ряда грамположительных и ipa-мотринательных микроорганизмов, трепонем. риккетсий. Однако практичес-кос значение имеет лишь чувствительность A/. tuberculosis и некоторых ати­пичных микобактерий.

Устойчивость A/. tuberculosis к пиклосерину наблюдается редко, даже при дли­тельном лечении; после 6 мес терапии выделяется до 20-30% резистентных нпам-мов. Перекрестной устойчивости с другими IГГП препаратами не выявлено.

Фармакокинетнка. Практически полностью всасывается при приеме внутрь. создавая достаточно высокие дозозависимые концентрации в крови. При по­вторных приемах возможна кумуляция. Хорошо проникает в ткани и жидко­сти организма. Терапевтические уровни определяются в мокроте, слизистой оболочке бронхиального дерева, легочной ткани, плевральной и брюшной полостях, лимфатических узлах. Проходит через гематоэнцеф&тический барь­ер. проникает через плаценту и в грудное молоко. Частично метабол изируется в печени. Выводится из организма почками, преимущественно в активной форме. Г,. около 10 ч. при почечной недостаточности увеличивается. Препа­рат удаляется при гемодиализе.

НЛР.Нейротоксические реакции составляют до ¥$Ж всех НЛР при ле­чении циклосерином и возможны у 30% пациентов: юловная боль, юло-вокружение. дезориентация, сонливость, раздражительность, в тяжелых случаях нарушение зрения, депрессия, психоз, эпилептические судороги. Меры профилактики: применение в суточной дозе не более 1,0 г. контроль концентрации препарата в крови (не более 25-30 мг/л). применение пири-доксина. Меры помощи: назначение еелагивных и противосудорожных пре­паратов.

Тошнота, потеря аппетита, диарея, запор.

Реакция бактериолиз;!: жпергермия. увеличение количества мокроты, по­вышение СОЭ, лейкоцитоз.

Аллергические реакции: сыпь идр.

Показания.Туберкулез (легочный и внелегочный) всех стадий и всех форм: хронические формы туберкулеза, вызываемые микобактериями. устойчивы­ми к другим ПТП; атипичные микобактериозы. вызываемые комплексом А/. avium-intracellulare, М. xenopi и др.: в виде .монотерапии или в комбинаиии с другимипрепаратами при лечении микобактериозов. Перекрестной устой­чивости к циклосерину у множественнорезистентных микобактерий не на­блюдается.

При лечении циклосерином устойчивых форм туберкулеза в составе ком­бинированной терапии резистентность к его действию развивается очень мед­ленно.

Противопоказания.Беременность; грудное вскармливание: почечная недо­статочность: индивидуальная непереносимость; психозы: эпилепсия.

608 0- Клиническая фармакология и фармакотерапия Ф Глава 31

Взаимодействие с другимиЛС. При сочетании циклосерина с изониазидом и/или этионамидом возрастает риск нейротоксичности.

Одновременный прием алкоголя, кофеина и лекарственных средств с ней-ротоксическим действием повышает риск тяжелых нейротоксических реак­ций.