Спектр активности пенициллинов

Сравнительная активность пенициллинов представлена в табл. 31.2.

Природные пенициллины. Все препараты природных пенициллинов облада­ют идентичным спектром активности (стрептококки, энтерококки и другие бактерии). Однако в настоящее время только около 10% стафилококков оста­ются чувствительными к природным пенициллинам. Из грамотрицательных бактерий к природным пенициллинам чувствительны менингококки и гоно­кокки. Большинство анаэробов (клостридии, актиномицеты и др.) также вы­сокочувствительны к природным пенициллинам. Природные пенициллины высокоактивны в отношении трепонем, включая возбудители сифилиса и кле­щевого боррелиоза.

Антистафилококковые пенициллины (изоксазолилпенициллины). Основным антибиотиком этой группы является оксациллин. По антимикробному спект­ру он близок к природным пенициллинам, но уступает им по активности в отношении большинства микроорганизмов. Оксациллин устойчив к действию стафилококковой пенициллиназы, поэтому активен в отношении пеницилли-норезистентных стафилококков. Стафилококковые инфекции являются ос­новным показанием к его назначению.

Аминопенициллины. Спектр активности аминопенициллинов расширен по сравнению с природными пенициллинами действием на Е. coli, шигеллы (только ампициллин), сальмонеллы, P. mirabilis, H. pylori (только амоксициллин), лис-терии. Аминопенициллины разрушаются всеми р-лактамазами.

Ингибиторозащищенные аминопенициллины. Антимикробный спектр инги-биторозащишенных аминопенициллинов (амоксициллина/клавуланата, ампи-циллина/сульбактама) расширен микроорганизмами, резистентность которых к аминопенициллинам обусловлена выработкой некоторых видов р-лактамаз: стафилококками, гонококками, гемофилами, Е. coli, P. mirabilis, клебсиелла-Таблица 31.2.Сравнительная чувствительность микроорганизмов к пенициллинам

570 ♦ Клиническая фармакология и фармакотерапия ♦ Глава 31

ми, P. vulgaris. С. dtversus, а также некоторыми анаэробами (в том числе груп­пы В. fragilis).

Карбоксипетциллины. Спектр действия карбешшиллина и тикарниллина¹ в отношении грамиоложительных бактерий в нелом совпадает с таковым дру­гих пениииллинов. но активность ниже. Карбоксипенициллины действуют на многих представителей семейства Enterobacteriaceae (за исключением клебси-едл, P. vulgaris, С. dtversus). а также на Pseudomonas aeruginosa и другие нефер-ментирующие бактерии. Следует учитывать, что многие штаммыP. aeruginosa в настоящее время устойчивы к карбоксипениииллинам. Эффективность кар-боксипенициллинов ограничивается способностью многих бактерий к выра­ботке рЧтактамаз. разрушающих эти антибиотики.

Ингибиторезащищенные карбоксипеииш.ишны. Тикарииллин/клавуланат имеет более широкий антимикробный спектр по сравнению с тикарииллином за счет стафилококков, клебсиелл, протеев, анаэробов. Однако тикариилдин/ клавуданат не имеет преимуществ перед тикарииллином по действию на P. aeruginosa.

Уреидопениицдлины. Лзлопиллин и пиперапиллин обладают сходным спек­тром и практически равноценной антибактериальной активностью. По действию на грамположителыгые бактерии они существенно превосходил карбоксипени­циллины и приближаются к природным пенициллинам и аминопенинихтинам. Уреидопениииллины высокоактивны в отношении многих грамотрипатель-ных бактерий семейства Enterobacteriaceae. синегнойной наточки и других не-ферменжруюших бактерий (Burkholderia cepacia. Stenotrophomonas maltophilia). Однако самостоятельное клиническое значение уреидопенипиллинов ограни­чено из-за действия большинства рЧтактамаз как стафилококков, так и грамот-рипательных бактерий.

Ингибиторозащищенные уреидопеншщмины. Ишибиторо.зашишенный пре­парат пиперапиллин/тазобактам обладает наиболее широким спектром (вклю­чающим всех анаэробных бактерий) и высоким уровнемантибактериальной активности среди всех пениииллинов. Однако штаммы, вырабатывающие Р-лактамы расширенного спектра, устойчивы к пипераиилдину/тазобактаму.

Фармакокинетика

Основные фармакокинетические свойства пениииллинов приведены в табл. 31.3.

Бензилпенициллин. карбокси- и уреидопениииллины в значительной сте­пени разрушаются в желудке, поэтому их вводят только парентерально. Фенок-симетилпенициллин, оксаииллин и аминопенииихтины более кислотоустойчи­вы, их можно назначать внутрь. Лучше всего всасывается в желудочно-кишечном тракте амоксициллин — 75—93%. его биодоступность не зависит от пиши. Вса­сывание феноксиметилпениииллина составляет 40-60% (при приеме нато­щак конценграция в крови несколько выше). Хуже всасываются ампицил­лин (35-40%) и оксаииллин (25—30%). ггричем пиша значительно снижает их биодоступность. Всасывание ингибитора р-лактамаз клавуданата состав­ляет 75%.

Не ^регистрирован в России.

Фармакотерапия бактериальных инфекций ♦ 571

Таблица 31.3. Фармакокинетические характеристики пенициллинов

* Наиболее высокой Гжошегушнклью <9?^г<) об.т.ианн епепийЛМЯЖ рааворимые габлетки амок-сишилина - флемоксин солюгаб.

Бензилпенициллин прокаин и бензилпениииллин бензатин вводя! только внутримышечно. Мелленно всасываясь из места инъекции, они создают более низкие по сравнению с натриевой и калиевой солями бензилпениниллина концентрации в сыворотке крови. Оказывают пролонгированное действие, поэтому их иногда называют «деио-пениниллины». Терапевтические концен­трации бензилненициллин прокаина в крови сохраняются в течение 18-24 ч. а бензилпенипиллин бензагина - 3—4 нед.

Пенипиллины распределяются во мноше органы, ткани и биологические жилкости. создают высокие концентрации в легких, почках, слизистой обо­лочке кишечника, половых органах, костях, плевральной и перитоне&тыюй жилкости. Наиболее высокие уровни в желчи свойственны уреилопеницилли-нам. В небольших количествах пенипиллины проникают через плаценту и в грудное молоко. Плохо проходят через гематоэнпефалический и 1ематооф-татьмический барьеры, а также в предстательную железу. При менингите про­ницаемость гематоэниефалического барьера увеличивается.

572 •> Клиническая фармакология и фармакотерапия <■ Глава 31

Клинически значимой биотрансформации в печени могут подвергаться оксациллин (до 45%) и уреидопенициллины (до 30%). Другие пенициллины практически не метаболизируются и выводятся и* организма в неизмененном виде. Среди ингибиторов рЧчактамаз наиболее интенсивно метаболизируется кдавуланат (около 50%), в меньшей степени - сульбактам (около 15%), еще слабее — '!а^гюбактам.

Большинство пенициллинов ^кскрстируется почками. Их Т, .составляет в среднем около I ч (кроме дено-пенициллинов) и значительно возрастает при почечной недостаточности. Оксациллин и уреидопенициллины выводятся с мочой и желчью. Их Т_г. меньше изменяется при нарушении функции почек.

Почти все пенициллины полностью удаляются при гемодиализе. Концен­трация пиперациллин/тазобактама при гемодиализе снижается на 30-40%.

ILIP. Обычно пенициллины хорошо переносятся. Наиболее частыми НЛР пенициллинов являются аллергические реакции: крапивница, сыпь, отек Квин­ке, лихорадка, зозинофилия, бронхоспазм, анафилактический шок (чаще при использовании бензил пен ициллина). Аллергия перекрепная на все антибиотики пениииллиновой группы. У некоторых пациентов с аллергией на нефалоспорины возможна аллергия и на пенициллины. Необходимо учитывать аллергологичес-кий анамнез, в сомнительных случаях проводить кожные пробы со специальны­ми аллергенами, приготовленными на основе метаболитов пенициллина. Паци­ентам с аллергией на прокаин (новокаин) нельзя назначать бен зил пенициллин прокаин. При пояапении признаков аллергической реакции (сыпи и др.) во вре­мя лечения пениниллинами следует немедленно отменить антибиогик.

При применении аминопенициллинов иногда возникает неаллергическая 4ампицилдиновая» макулопапулезная сыпь, которая не сопровождается зудом и может исчезнуть без отмены препарата. «Амнипиллиновая» сыпь отмечается у 75-100% пациентов с инфекционным мононуклеозом. получаюших амино-пенициллины.

Неврологическая симптоматика включает в себя головную боль, тремор, судороги (чаще у детей и у пациентов с почечной недостаточностью при при­менении карбенициллина или очень высоких доз бензилпениииллина), пси­хические расстройства (при введении высоких доз бензил пенициллин прока-ина).

Мотут быть вши в животе, тошнота, рвота, диарея, неевдомембранозный колит (чаще при применении ампициллина и ингибиторозашишенных пени­циллинов). При использовании оксаииллина в лозах более 6 г/сут или ингиби­торозашишенных пенициллинов могут отмечаться НЛР со стороны печени,

При использовании высоких доз калиевой соли бензилпениииллина у паци­ентов с почечной недостаточностью, а также при ее сочетании с калийсберегаю-щими диуретиками, препаратами калия или ингибиторами АПФ может разви­ваться гиперкалиемия. При применении карбенипиллина. высоких доз натриевой соли бензилпениииллина не исключена гипернатриемия с появлением или уси­лением отеков у пациентов с сердечной недостаточностью, повышением АД.

При парентсрачьном введении пенициллинов возможны местные реакции: болезненность и инфильтраты при внутримышечном введении (особенно ка­лиевой соли бензил пенициллина), флебиты при внутривенном введении (чаше при применении карбенипиллина).

Фармакотерапия бактериальных инфекций -*■ 573

Введение депо-пенициллинов (бензилпенициллин прокаин и бензилпени-циллин бензатин) может приводить к развитию сосудистых осложнений: син­дрома Онэ (ишемия и гангрена конечностей при введении в артерию), синд­рома Николау (эмболия сосудов легких и головного мозга при введении в вену). Во избежание подобных осложнений следует вводить препараты строго внутримышечно в верхний наружный квадрант ягодицы; пациент во время инъекции должен находиться в горизонтальном положении; непосредственно перед введением препарата необходимо потянуть поршень шприца на себя, чтобы убедиться в том, что игла не находится в сосуде.

Возможны гематологические реакции: анемия, нейтропения (чаше при ис­пользовании оксациллина), нарушение агрегации тромбоцитов, иногда тромбо-цитопения (при применении карбенициллина, реже - уреидопенициллинов).

Очень редко возникают транзиторная гематурия (оксациллин), интерсти-циальный нефрит.

Показания

Природные пенициллины. В зависимости от особенностей и тяжести течения инфекции возможно применение парентеральных (обычных или пролонгиро­ванных) или оральных лекарственных форм природных пенициллинов при инфекциях, вызванных S. pyogenes, и их последствиях (тонзиллофарингит, скар­латина, рожа, круглогодичная профилактика ревматизма); пневмококковых инфекциях (пневмония, менингит, сепсис); инфекциях, вызванных другими стрептококками (инфекционный эндокардит - в комбинации с гентамици-ном или стрептомицином, профилактика эндокардита — феноксиметилпени-циллин); менингококковой инфекции; сифилисе; лептоспирозе; клещевом боррелиозе; газовой гангрене; актиномикозе.

Поскольку пролонгированные пенициллины не создают высоких концентра­ций в крови и практически не проникают через гематоэнцефалический барьер, они не применяются для лечения тяжелых инфекций. Показания к их использо­ванию ограничиваются лечением сифилиса (кроме нейросифилиса), длительной профилактикой ревматической лихорадки, лечением рожи, скарлатины.

Феноксиметилпенициллин применяется для лечения легких и среднетяже-лых стрептококковых инфекций (тонзиллофарингит, рожа).

В связи с нарастанием устойчивости гонококков к пенициллину его эмпи­рическое применение при гонорее не оправдано.

Оксациллин. Подтвержденные или предполагаемые стафилококковые ин­фекции различной локализации: инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов, пневмония, инфекционный эндокардит, сепсис.

Аминопенициллины и ингибиторозащищенные аминопенициллины. Основные показания для применения этих препаратов совпадают. Назначение аминопе-нициллинов более обосновано при легких и неосложненных инфекциях, а их ингибиторозашишенных производных — при более тяжелых или рецидивиру­ющих формах, а также при высоком распространении β-лактамазопродуциру-ющих бактерий. Путь введения (парентерально или внутрь) выбирается в зави­симости от тяжести инфекции. Для приема внутрь целесообразнее использовать амоксициллин или амоксициллин/клавуланат.

574 -*■ Клиническая фармакология и фармакотерапия ♦ Глава 31

Препараты данной группы применяют для лечения бактериальных инфек­ций верхних и нижних дыхательных путей (средний отит, синусит, обострение хронического бронхита, внебольничная пневмония); внебольничных инфек­ций мочевых путей (острый цистит, пиелонефрит); менингита, вызванного гемофильной палочкой или L. monocytogenes (ампициллин в высокой дозе внут­ривенно); терапии эндокардита (ампициллин в сочетании с гентамицином или стрептомицином) и его профилактики; лечения кишечных инфекций - ши-геллеза, сальмонеллеза (ампициллин); эрадикации Н. pylori (амоксициллин).

Дополнительными показаниями являются инфекции кожи и мягких тка­ней, интраабдоминальные инфекции, инфекции органов малого таза, пери-операционная профилактика в хирургии.

Карбоксипенициллины, уреидопенициллины и их ингибиторозашищенные соедине­ния. Карбоксипенициллины в настоящее время потеряли клиническое значение и практически полностью вытеснены пипераииллином или комбинированными препаратами (тикарциллин/клавуланат, пиперациллин/тазобактам). Уреидопени-циллины (азлоциллин, пиперациллин) в комбинации с аминогликозидами при­меняют при синегнойной инфекции (в случае чувствительности P. aeruginosa).

Тикарциллин/клавуланат и пиперациллин/тазобактам используют для лече­ния тяжелых, преимущественно нозокомиальных, смешанных (аэробно-анаэроб­ных) инфекций различной локализации, таких, как инфекции дыхательных пу­тей (нозокомиальная пневмония, включая вентиляционную, эмпиема плевры, абсцесс легкого); инфекции кожи и мягких тканей (включая диабетическую сто­пу); интраабдоминальные и тазовые инфекции; послеродовые гнойно-септичес­кие осложнения; инфекции желчных путей, желчный перитонит, абсцессы пече­ни; осложненные инфекции мочевых путей; инфекции на фоне нейтропении.