Клиническая фармакология пенициллинов

Класс р-лакгамов включает пенициллины. цефалоспорины, монобактамы и карбапенемы. Все 'эти препараты объединяет молекула р-лактамного кольца в их структуре, что в свою очередь обусловливает одинаковый механизм дей­ствия. сходные механизмы резистентности, а также ряд общих свойств (бакте­рицидное действие, синергизм с аминогликозидами, низкая токсичность, воз­можность перекрестной аллергии у пациентов и т.д.).

Высокая клиническая :хрфектинность и низкая токсичность сделали р-лак-тамы основой современной антимикробной терапии, предоставив им основ­ное место в лечении различных бактериальных инфекций.

568 ♦ Клиническая фармакология и фармакотерапия ♦ Глава 31

Пенициллин открыл Александр Флеминг в 1 9 2 8 г., но коммерческое произ­водство бензилпенициллина (пенициллина G) стало доступным только в конце 40-х годов XX в. После идентификации 6-аминопенициллинового ядра было создано множество производных с различными преимуществами перед бензил-пенициллином по спектру активности, устойчивости к действию β-лактамаз, фармакоки нетике.

Пенициллины подразделяют на группы в зависимости от химического стро­ения спектра активности.

Механизм действия р-лактамов заключается в нарушении образования кле­точной стенки бактерий из-за необратимого связывания с пенициллинсвязы-вающими белками. Эти белки являются ферментами, обеспечивающими син­тез бактериальной клеточной стенки. Нарушение их функции вызывает гибель микробной клетки.

Резистентность к β-лактамам возможна у большинства микроорганизмов и обусловлена разнообразными механизмами.

1-й механизм наиболее частый и состоит в защите от действия антибиотиков путем продукции ферментов — β-лактамаз. Эти ферменты нарушают целостность р-лактамного кольца, что приводит к инактивации антибиотиков. β-Лактамазы часто вырабатывают стафилококки, кишечная палочка, гонококки, анаэробы.

β-Лактамазы делятся по субстратному профилю (пенициллиназы, цефа-лоспориназы, карбапенемазы) и по локализации в микробной клетке генов, кодирующих продукцию β-лактамаз (хромосомные и плазмидные).

Серьезную проблему представляют нозокомиальные (внутрибольничные) штаммы энтеробактерий, продуцирующие плазмидные р-лактамазы расши­ренного спектра действия (БЛРС), и гиперпродуценты хромосомных β-лакта-маз класса АmрС. БЛРС способны разрушать пенициллины, цефалоспорины I — I V поколения, монобактамы; β-лактамазы класса АmрС разрушают пени-циллины, цефалоспорины I—III поколения, монобактамы. Из всех р-лактамов только карбапенемы высокоустойчивы к гидролизу всеми хромосомными и плазмидными β-лактамазами, в том числе БЛРС.

Для преодоления резистентности, связанной с продукцией β-лактамаз, были разработаны соединения, способные подавлять активность этих ферментов, так называемые ингибиторы β-лактамаз - клавулановая кислота (клавуланат), сульбактам и тазобактам. Их используют при создании комбинированных (ин-гибиторозащишенных) пенициллинов (амоксиииллин/клавуланат, ампицил-лин/сульбактам и др.) и цефалоспоринов (цефоперазон/сульбактам).

2-й механизм ~ изменение участка микробной клетки, на которую действу­ет антибиотик (модификация мишени). Это ведет к тому, что антибиотик не может связаться с мишенью, на которую направлена его активность. Приме­ром таких микроорганизмов является пенициллинорезистентный пневмококк.

3-й механизм — синтез микроорганизмом нового дополнительного пени-циллинсвязываюшего белка (механизм обходного пути). Вследствие этого, несмотря на действие антибиотика, жизнедеятельность микроорганизма не нарушается. Такой механизм характерен для стафилококков, устойчивых к метициллину, оксациллину и другим пенициллинам и цефалоспоринам.

4-й механизм — нарушение проницаемости клеточной стенки для β-лакта-мов. Это обусловливает устойчивость синегнойной палочки к β-лактамам.

Фармакотерапия бактериальных инфекций ♦ 569