Клиническая фармакология метилксантинов

Фармакодиначнка и механизм действия.Важнейшим звеном в механизме бронхолитического действия теофиллина (метилированною кеантина) явля­ется подавление активности фосфоди:ктеразы фермента, катализирукицего превращение цАМФ в физиологически неактивный 5-АМФ. что вызывает расслаагение мускулатуры бронхов. Кроме того.! теофиллин усиливает синтез и высвобождение 'эндогенных катехоламинов в коре надпочечников, блокиру­ет рецепторы аленозина (торможение высвобождения медиаторов), положи­тельно влияет на мукопилиарный транспорт, оказывает протективнос лсйствие на слизистую оболочку бронхов и способен улучшать сократительную способ­ность диафрагмы.

Показания.Метилксантины обладают выраженными бронхолилатируюшими свойствами, чю позволяют применять их и для лечения ХОБЛ, и для купиро­вания приступов БА. Однако теофиллин не следует применять при БА в каче­стве препарата первого ряда из-за множества НЛР. Препараты дают внутрь в виде таблеток и капсул (пролонгированные формы). Внутривенное введение теофнлдина показано при необход и мости быстро достичь высокой концент­рации лекарства в крови. Для длительного лечения предпочтительнее исполь­зовать пролонгированные формы.

Фарчакокннстнка.Теофиллин гидрофилен и используется в виле водора­створимых солей. При приеме внутрь относительно быстро и почти полнос­тью всасывается из желудочно-кишечного трак г а, достигая приблизительно таких же концентраций в крови, что и при внутривенном введении. Метабо­лизм препарата происходит в печени путем окисления и метилирования.

Терапевтическая концентрация теофиллина в крови (10—15 мкг/мл) обес­печивает бронходилатируюший эффект при минимуме НЛР (концентрация выше 20 мкг/мл сопровождается значительным увеличением частоты нежела­тельных :зффектов). Дзя быстрого достижения терапевтической концентрации теофиллин вводят внутривенно быстро в лозе 5 чг/кг, дальнейшее поддержа­ние концентрации обеспечивается внутривенной капельной инфузией со ско­ростью 0,5 мкгДкгч). Доза теофиллина для приема с 6-часовыми интервалами рассчитывается следующим образом: масса тела (кг) х 3 чг/кг х 85% (процен­тное содержание теофиллина в препарате). Доза и частота введения теофилли­на зависят от индивидуальных колебаний клиренса или Т_|Г Т,,, теофиллина у взрослых составляет окало 8 ч, но возможно увеличение Т., ло 20—30 ч. У детей Т,, составляет 3.5 ч. у курильщиков 4,4 ч (индукция никотином цитохрома Р450 в печени). Заболевания печени и почек, а также прием эрит­ромицина увеличивают Т, ,, и в этих случаях требуется уменьшение поддержи­вающей дозы. Для контроля за уровнем теофиллина применяют экспресс-ме­тоды определения концентрации препарата в крови.

T_M теофиллина у здоровых некурящих составляет 4—16 ч (в среднем 8,7 ч), при циррозе печени и хронической сердечной недостаточности 20-30 ч, при вакцинации ЬЦЖ и противогриппозной, вакиинапии Herpes zoster, пнев­монии. легочном серлпе. Т,,. увеличивается. У куряших Т,, 4.4 ч. Кофеинсо-лержашие напитки, продукты, а также гипертиреоз укорачивают Т, ,. При при-

Заболевания легких и бронхов ♦ 305

еме теофиллина в утренние часы максимальная концентрация в крови дости­гается через 2 ч, при приеме в вечерние часы - через 6 ч после приема.

НЛР.Теофиллин является метилированным ксантином, по химической структуре напоминает кофеин и оказывает побочное действие, сходное со зло­употреблением кофе. К побочным эффектам теофиллина относятся беспокой­ство, головная боль, тремор, расстройства функции желудочно-кишечного тракта с тошнотой, рвотой, болями в животе, диареей. Кроме того, возможен выраженный диуретический эффект.

Взаимодействие с другими препаратамисм. табл. 19.6. Фенобарбитал и дру­гие индукторы микросомальных ферментов печени могут ускорять метаболизм теофиллина. Напротив, антибиотики из группы макролидов (эритромицин и др.), пиметидин, аллопуринол, пропранолол снижают клиренс теофиллина. Применение сердечных гликозидов в комбинации с теофиллином увеличива­ет риск развития дигиталисной интоксикации.

К пролонгированным препаратам теофиллина относятся эуфиллоиг, тео-тард, сло-бид, лурофилин.