Сердечные гликозиды. Сердечные гликозиды - наиболее старые соединения, применяемые для лечения предсердных тахиаритмий и сердечной недостаточности.

Сердечные гликозиды - наиболее старые соединения, применяемые для лечения предсердных тахиаритмий и сердечной недостаточности.

Сердечные гликозиды являются стероидными кардиотоническими соеди­нениями растительного происхождения и при гидролизе расщепляются на са­харную (гликон) и несахарную (агликон или генин) части.

Фармакодннамика.Сердечные гликозиды - единственная широко приме­няемая группа препаратов с положительным инотропным действием.

Положительное инотропное действие объясняется угнетением Na^K"¹"-АТФазы, являющейся для них специфическим рецептором. Это способствует увеличению в кардиомиоцитах концентрации натрия, снижению калия и ак-

] [арушения сердечного риша ♦ 195

тивации системы обмена натрий- кальций, повышая таким образом уровень кальция в цитоплазме и реализуя положительное инотропное действие. При этом процесс релаксации не страдает, так как сердечные гликозиды не инги-бируют Са^?*-АТФазу. Предполагается, что сердечные гликозиды имитируют эффект эндогенных дигиталисополобных веществ.

Повышение силы и скорости сокращений сердца при введении сердечных гликозидов не сопровождается увеличением потребности миокарда в кислоро­де. Они повышаю! сократимость миокарда в равной степени при сердечной недостаточности и бе* нее. Однако их применение у здоровых людей не со­провождается изменением минутного объема сердца, величина которого оп­ределяется не только силой сердечных сокращений, но и ЧСС. величиной пред- и постнагрузки.

Механизм диастолического действия сердечных гликози юн связан с актива­цией барорецешоров ду|и аорты вследствие повышения ударною объема сердца, с прямой активацией uetrrpa блужтаюшего нерва в продолговатом мозге и с за­медлением атриовешрикулярной проводимости. Увеличение диастолы положи­тельно влияет на кровенаполнение желудочков и кровоснабжение миокарда.

При внуфивенном введении сердечные гликозиды могут вызвать сужение артсриод и венул. которое объясняется прямым миотропным действием пре­паратов и стимуляцией а-адренорецепгоров гладких мышц сосудов. Вазоспа-стическое действие гликозидов может сопровождаться повышением АД, что необходимо учитывать при лечении ряда заболеваний, например острого ин­фаркта миокарда. Эше& эффекта можно избежать при медленном (в течение 15 мин) введении препарата.

Сердечные глнкозиды оказывают прямое действие на канальпевую рсаб-сорбцию натрия, что также связано с подавлением активности №\К'-АТФазы. Однако в терапевтических дозах этот эффект проявляется слабо и не имеет существенного клинического значения. Увеличение диуреза при применении сердечных гликозидов объясняется улучшением почечной гемодинамики вслед­ствие повышения мин\тного объема сердца.

Классификациясердечных гликозидов. К настоящему времени открыто бо­лее 400 сердечных гликозидов. но осноннос место занпшюг гликозиды рес­нитчатой. шерстистой и пурпурной наперстянки (дигокеип, пеланид, диги-токсин), строфанта (строфантин) и майского ландыша (корт.тикон).

Классификация сердечных гликозидов основана на их фармакокинетичес­ких свойствах, различают неполярные (жирорастворимые) и полярные (водо­растворимые) препараты.

Фармякокннетнка.Неполярные сердечные гликозиды (дититоксин, дигок­еип, пеланид) хорошо всасываются в кишечнике, что определяет их примене­ние в амбулаторной практике. В крови они находятся преимущественно в неактивной, связанной с альбуминами форме, что обусловливает латентный период. Большая продолжительность действия и способность жирораствори­мых гликозидов к кумуляции определяются особенностями их метаболизма. Биофансформапия в печени проходит два этапа: сначала при участии мик-росомальных (рерментов происходит их метаболическая транарормация. а за­тем — конъюшния с глюкуроновой кислотой. Гликозиды экскретируются пре­имущественно с желчью (табл. 15.7),

Полярные гликозиды (строфантин, коргликон) в кишечнике всасываются плохо, поэтому их вводят парентерально, они предназначены лля лечения ос­трой сердечной недостаточности или купирования пароксизмов нарушения ритма. Связь с белками крови непрочная, гликозиды выводятся почками в неизмененном виде.

Токсичность неполярных гликозидов возрастает при заболеваниях печени, а водорастворимых - при заболеваниях почек.

Показания и противопоказания.Основными показаниями к применению сердечных гликозидов являются нарушения сердечного ритма в виде мерца­ния предсердий, пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, перевод тре­петания предсердий в мерцание или синусовый ритм, а также сердечная недо­статочность, обусловленная нарушением сократимости миокарда.

Применение и подбор адекватных доз.Наиболее часто используют два вида дигитализации (насыщения сердечными гликозидами): быструю, при которой в течение суток назначают насыщающую дозу гликозида с последующим пе­реходом на поддерживающие дозы, и медленную ( 3 — 7 дней в зависимости от используемого препарата). Быструю дигитализацию следует проводить в ста­ционаре, медленную - при амбулаторном лечении.

Подбор индивидуальной поддерживающей дозы требует определения кон­центрации препарата в плазме крови, контроля за динамикой клинических проявлений и ЭКГ. При многомесячном и многолетнем лечении целесообраз­но делать короткие перерывы (например, 1 день в неделю) для предупрежде­ния кумуляции и развития осложнений.

Факторы, влияющие на фармакокинетику и фармакодинамику сердечных гли-козидов.Снижение клубочковой фильтрации замедляет выведения дигоксина, в результате его концентрация в плазме превышает терапевтическую. В то же время почечная недостаточность не отражается на выведении дигитоксина. Перитонеальный диализ и гемодиализ существенно не влияют на выведение сердечных гликозидов, но могут снижать уровень калия в организме, способ­ствуя проявлению аритмогенного действия препаратов. При гипертиреозе кон­центрация сердечных гликозидов в крови снижается в результате их повышен­ной биотрансформации. При гипотиреозе наблюдаются обратные изменения.

Нарушения сердечного ритма о 197

У пожилых люлей повышается чувствительность к сердечным гликозидам: повышению их уровня в крови способе] вуют снижение клубочковой фильтра­ции и уменьшение мышечной массы (основное лепо сердечных гликозидов). У больных пожилою возраста тликозиды следует применять осторожно и в небольшой дозе. Чувствительность к пим повышается также при гипоксии на фоне заболеваний легких, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда и коронаросклероза, при гипокадиемии. типоматниемии и гиперкальпиемии.

1 ликозидная интоксикация. Токсическое действие сердечных гликозидов наблюдается не менее чем у половины пациентов, лечащихся амбулатории, и у 5-23% больных в клинике. Основная причина столь частых осложнений чалая терапек1ическая широта. Токсичность препаратов трудно предсказать и диагностировать, поскольку⁷ ее проявления часто напоминают симптомы тех сердечных заболеваний, при которых препараты используются.

В основе механизма гликозидной интоксикации лежат угнетение (на 60% и более) мембранной Na'.K'-АТФазы карлиомиопитов и нейронов (в первую очередь) и накопление в клетках ионов кальция. Отраничсние проникновения сердечных тликозилов в ЦНС снижает их токсичность и увеличивает 1срапев-тическую широту. В реализации карлиотоксических эффектов сердечных тли­козилов принимают учасгис и катехоламины: сердечные г.тикозиды облегчают их высвобождение из тканевых лепо с одновременной блокадой их обратного захвата.

Интоксикация сердечными гликозидами проявляется изменениями ф\ттк-пий желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, анорекеия. боли в животе), ЦНС (головная боль, утомляемость, беспокойство, бессонница, алатия и тл.), зрительных функций (ксантопсия, фотофобия. ныпатение полей зрения, светя­щиеся точки, ободки и тл.), сердечно-сосудистой системы (нарушение сердеч­ного ритма, проводимости). У прети больных первым и единственным проявле­нием лигиталисной интоксикации оказываются нарушения ритма и проводимости. Сердечные гликозилы вызывают практически любые аритмии, в том числе желу­дочковую эксграсисюлию (бигеминия и тригеминия наиболее типичны для них). налжедулочковую и желудочковую тахикардию, мерцание предсердий, фибрил­ляцию желудочков. Нередко у больных наблюдается несколько видов аритмий одновременно. Наиболее типичные начальные проявления интоксикации ано-рексия. тошнота, стабоегь, брадикардия. Больные умирают, как правило, из-за сердечной блокады или фибрилляции желудочков.

При начальных признаках лигиталисной интоксикации достаточно отме­нить сердечные гликозиды или снизить их лозу. При тяжелой гликозидной интоксикации сначала следует купировать те осложнения, которые могут при­вести к смерти больного, предсерлно-желудочковую блокаду и желудочко­вую тахикардию, а также проводить мероприятия по удалению сердечных тли­козилов из организма,

Для лечения желудочковых аритмий при гликозидной интоксикации ис­пользуют лифенилгидантоин (лифенин) и лилокаин. Первый оказывает не только атпиаритмичеекое действие, но и улучшает предсерлно-желудочковую проводимость. При н&тжелудочковых аритмиях применяют {J-адреноблокато-ры. при предсердно-желудочковой блокаде II-1II степени - атропин и гдюка-гон. На фоне частой желудочковой зкетрасистолии и при пароксизмах тахи-

198* Клиническая фармакология и фармакотерапия « Глава 15

аритмий назначают препараты калия (панангин или хлорид калия внутривен­но). Следует учитывать, что уровень калия в крови не всегда отражает его содержание внутри клеток, поэтому препарагы калия применяют и при отсуг-ствии гипокалиечии. Они не показаны при нарушении предеердно-желудоч-ковой проводимое]и и хронической почечной недостаточности.

Основным звеном патогенеза гликозилной интоксикации является повы­шение уровня свободного кальция в тканях, что делает целесообразным ис­пользование лекарственных средств, выволяших кальций из организма, на­пример динатриевой соли яилендиамитетрауксуеной кислоты (ЭДТА, трилон Б), образующей в крови со свободными ионами кальция комплексные соеди­нения. и блокаюров ме;1лснных кальциевых каналов типа верапамила. пре­пятствующих входу калышя в чиокардиоциты. Для устранения дигиталиеной интоксикации используют также унитиол (донатор SH-групп, восстанавлива­ет активность Na\K -АТФазы), а также антитела к сердечным гликозилам (дигибид) и диготоксозу, нейтрализующие сам препарат.