Клиническая фармакология статинов

Наиболее высокой гипохолестеринемической активностью обладают ста-тины, полученные из плесневых культур (ловастатин, мевастатин), полусин­тетическим (симвастатин, правастатин) и синтетическим (флувастатин, атор-вастатин, церивастатин) путем.

Фармакодинамика и механизм действия.Гипохолестеринемический эффект при применении статинов проявляется сравнительно быстро. Они снижают синтез холестерина и ЛПОНП в печени благодаря угнетению активности фер­мента З-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы. Это способствует компенсаторному увеличению липопротеиновых рецепторов печени, что при­водит к уменьшению в плазме концентрации ЛПНП, ЛППП и аполипопроте-ина В вследствие их печеночного катаболизма. В меньшей степени в крови снижается содержание триглицеридов и повышается количество ЛПВП.

Статины не только замедляют прогрессирование атеросклероза, но и дают ряд других эффектов:

• улучшение функционирования эндотелия;

• уменьшение процессов окисления ЛПНП;

• истощение и физико-химическая стабилизация липидного ядра атеро-склеротической бляшки;

• ингибирование тромбообразования;

• уменьшение тромбогенного ответа;

• противовоспалительный эффект.

Основной целью при лечении статинами является снижение уровня холе­стерина ЛПНП на 25%. Лечение статинами должно быть многолетним, прак­тически пожизненным, так как при их отмене клинический эффект быстро исчезает. Препараты безопасны, в частности, в плане онкогенности.

Фармакокинетика.Ловастатин и симвастатин являются пролекарствами: в печени из них образуются соответствуюшие β-гидроксикислоты, которые яв­ляются активными метаболитами. Для правастатина и флувастатина дополни­тельной активации не требуется. Фармакокинетические свойства статинов приведены в табл. 14.10.

Препараты принимают 1 раз в сутки перед сном. При совместном назначе­нии со средствами, нарушающими всасывание холестерина (холестирамин и др.), абсорбция статинов нарушается.

Ишемическан болеть серши и гшкрлииилемин -fr 169 Таблица 14.10. Фармакокинетические свойства статинов

НЛР. Статины обычно хорошо переносятся. У 1-2% пациентов наблюда­ется повышение печеночных трансаминаз без нарушения функций печени; у 10—11% больных повышается уровень мышечной креатинкиназы (как прави­ло, не более чем в 3-5 раз), что может сопровождаться миалгией, редко — мио-патией (у 0.1—0,2% больных) и повреждением мышечной ткани (рабдомиолиз). Кроме того, возможны диспепсические расстройства (запор, боли в животе, тошнота), головная боль, кожная сыпь.

Статины противопоказаны при активном гепатите и циррозе печени, по­вышении уровня трансаминаз, при беременности и кормлении грудью, при индивидуальной непереносимости.

Лекарственные взаимодействия.Во избежание связывания с анионообменны-ми смолами статины принимают через 4 ч после приема холестирамина. Цимети-дин, ранитидин и омепразол могут повысить биодоступность препаратов.

Один из путей печеночной биотрансформации большинства статинов осу­ществляется с помощью микросомального изофермента Р450 CYP 3A4. Флу-вастатин метаболизируется на 50-80% с помощью изофермента CYP 2C9. Конкуренция с другими ЛС на уровне ферментативных реакций может при­вести к увеличению концентрации статинов в крови и усилению побочных реакций.

Лекарственные взаимодействия можно представить следующим образом: симвастатин, аторвастатин, ловастатин— циклоспорин А, эритромицин, кар-бамазепин, фенитоин, фенобарбитал, астемизол, лоратидин, терфенадин, ве-рапамил, фелодипин, нифедипин, амиодарон, хинидин, лидокаин, мидазо-лам, триазолам. имипрамин, флуоксетин, нефазодон, тербинафин, флуконазол, итраконазол, флувастатин— алпренолол, диклофенак, гексобарбитал, диазе-пам, толбутам ид.

Ловастатин(мевакор) — первый и наиболее широко применяемый препа­рат этой группы для терапии атеросклероза с 1987 г. Поддерживающее лече­ние проводится всю жизнь. При правильном режиме дозирования препарата уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП снижается на 20—45%. От-

170 * Клиническая фармакология и фармакотерапия ■> Глава 14

мечают также падение уровня холестерина ЛПОНП, триглицеридов, аполи-попротеинов В и Е на 10—25% и повышение содержания ЛПВП на 6-15%.

Симвастатин(зокор) обладает наиболее выраженной антиатеросклероти-ческой активностью, является пролекарством, которое после всасывания из кишечника подвергается гидролизу с образованием Р-гидроксикислотного ак­тивного метаболита. Препарат избирательно накапливается в печени, которая одновременно для него является и органом-мишенью. Симвастатин назнача­ют 1 раз в сутки, что позволяет при его 8-недельном приеме снизить уровень общего холестерина на 20-40%, холестерина ЛПНП на 35-45%, триглицери-дов на 10-20%, аполипопротеина В на 30%. Содержание холестерина ЛПВП повышалось на 5-15%. Длительное использование препарата (несколько лет) приводит к снижению обшей смертности на 30%, коронарной смертности на 42%, риск основных осложнений ИБС (преимущественно несмертельный ин­фаркт миокарда) уменьшается на 34%.

Правастатин(липостат) по эффективности близок к ловастатину. Длитель­ное использование препарата приводит к снижению коронарной смертности на 24—51%, риска основных осложнений ИБС на 25-29%.

Флувастатин(лескол) метаболизируется в печени, но в отличие от других статинов его метаболиты неактивны, менее других вызывает поражение мы­шечной ткани. Длительный прием приводит к снижению уровня холестерина ЛПНПна 26-30%. Для усиления гипохолестеринемического эффекта лозу препарата можно увеличивать или сочетать его с гиполипидемическими сред­ствами любой другой группы. В отличие от других статинов он эффективно повышает в крови больных содержание липопротеина А.