Клиническая фармакология нитратов

К нитратам относят органические соединения, содержащие группы —О—NO₂. Впервые нитроглицерин для купирования приступов стенокардии использо­вал в 1879 г. английский врач Уильямс. С тех пор нитраты остаются одними из основных антиангинальных средств.

С учетом особенностей химического строения нитропрепараты делят на следующие группы:

- нитроглицерин и его производные;

- препараты изосорбида динитрата (нитросорбид, изокет, изомак, кар-дикет, кардикс);

- препараты изосорбида-5-мононитрата;

- производные нитрозопептона (эринит).

В зависимости от длительности действия нитраты делят на препараты ко­роткого действия (нитроглицерин) и препараты пролонгированного действия

Ишемическая болезнь сердца и гиперлипидемия -Ф- 153

(сустак, нитронг, нитромак, тринитролонг, нитросорбид, эринит, кардикет, кардикс) (табл. 14.6).

Фармакодинамика и механизм действия.Нитраты вызывают периферичес­кую вазодилатацию и снижают венозный тонус. Снижение тонуса сосудов свя­зано с прямым расслабляющим влиянием на гладкую мускулатуру сосудов и с центральным действием на симпатические отделы ЦНС. Прямое влияние нит­ратов на стенку сосудов объясняется их взаимодействием с сульфгидрильны-ми группами эндогенных нитратных рецепторов, в результате уменьшается содержание сульфгидрильных групп на клеточной мембране гладких мышц сосудов. Кроме того, молекула нитрата отщепляет группу NO₂ превращающу­юся в N0 — оксид азота, который активирует цитозольную гуанилатциклазу. Под влиянием этого фермента увеличивается концентрация цГМФ и снижа­ется концентрация свободного кальция в цитоплазме мышечных клеток сосу­дов. Промежуточный метаболит нитратов S-нитрозотиол также способен ак­тивировать гуанилатциклазу и вызывать вазодилатацию.

Примечательно, что NO не только является медиатором действия нитра­тов, но и образуется эндогенно и управляет рядом регуляторных функций. -NO по химической структуре аналогичен эндотелиальному релаксируюшему фактору, который в норме обеспечивает дилатацию коронарных артерий. В связи с этим терапию нитратами, обеспечивающую восполнение дефицита эндогенного эндотелиально-релаксируюшего фактора, можно рассматривать как заместительную. Нитраты могут способствовать освобождению проста-циклина из эндотелия сосудистой стенки и угнетать продукцию тромбоксана A₂, что также приводит к сосудорасширяющему эффекту.

Кроме того, окись азота оказывает отрицательное инотропное действие на кардиомиоциты, что также обеспечивает антиишемический эффект нитратов. Нитраты снижают преднагрузку¹, расширяют коронарные артерии (преиму­щественно мелкого калибра, особенно в местах их спазма), улучшают колла­теральный кровоток, очень умеренно снижают постнагрузку².

Нитраты обладают антитромбоцитарной и антитромботической активнос­тью. Такой эффект можно объяснить опосредованным действием нитратов через цГМФ на связывание фибриногена с поверхностью тромбоцитов. Они оказывают также небольшое фибринолитическое действие в результате высво­бождения тканевого активатора плазминогена из сосудистой стенки.

Фармакокинетиканитратов зависит от формы выпуска, от особенностей дей­ствующего вещества и рассматривается применительно к каждому препарату.

Критерии эффективности лечения— уменьшение интенсивности и числа приступов стенокардии в сутки, увеличивается толерантность к физическим нагрузкам, исчезают эпизоды ишемии миокарда при динамическом монито-рировании ЭКГ, уменьшается одышка при левожелудочковой сердечной не­достаточности.

НЛРнитратов чаще представлены давящей, распирающей головной бо­лью, которая сопровождается головокружением, шумом в ушах, приливом крови к лицу. Обычно это наблюдается в начале лечения и связано с расширением

¹ Уменьшение объема крови, притекающей к сердцу.

² Уменьшение обшего сопротивления сосудов и как следствие — снижение давления в аорте.

Таблица 14.6.Фармакодинамика нитратов

Примечание. Кратность введения широпрепаратов определяется, помимо длительности действия, суточными ритмами приступов иенокарлни соблюдением по ВОЗМОЖНОСТИ 12-часовою бстнитрамкно периода на протяжении сучок Накожные формы обычно исиолыукм 1 раз В сутки.

Ишемическая болезнь серлид и гипирлинн/шмия # 155

сосудов кожи лица и головы, уменьшением кровоснабжения мозга, повыше­нием внутричерепного давления вследствие расширения вен. Повышение внут­ричерепного давления может ухудшить течение глаукомы. Прием препаратов, содержащих ментол (в частности, валидола), ведет к сужению сосудов и умень­шению головной боли. Существуют также специальные прописи, улучшаю­щие переносимость нитроглицерина. Б.Е. Вотчал предложил комбинацию 1% раствора нитроглицерина с 3% спиртовым раствором ментола в соотношении 1:9 или 2:8 (с увеличением до 3:7). Прием β-адреноблокатора за 30 мин до нитроглицерина также уменьшает головную боль.

Длительный прием нитратов может привести к метгемоглобинемии. Однако перечисленные НЛР исчезают при уменьшении дозы или отмене препарата.

При назначении нитратов возможны резкое снижение АД, тахикардия.

Толерантность.К нитратам может развиться привыкание. Существует не­сколько гипотез развития толерантности:

• истощение сульфгилрильных групп, снижение метаболизма нитратов (замедление превращения нитратов в окись азота), изменения активности гу-анилатциклазы или повышенная активность циклической гуанозинмонофос-фодиэстеразы;

• изменения на клеточном уровне (изменение чувствительности и плот­ности рецепторов);

• активация нейрогуморальных механизмов регуляции сосудистого то­нуса или усиление пресистемной элиминации препарата.