Особенности фармакотерапии у новорожденных и детей

Всасывание ЛС. У новорожденных, особенно недоношенных, значительно снижена секреция соляной кислоты желудочного сока, опорожнение желудка обычно замедлено и нормализуется только к 6-8 мес. Интенсивность перис­тальтики и, следовательно, скорость прохождения пиши по кишечнику в боль­шинстве случаев непредсказуема и только у незначительной части новорож­денных зависит от характера вскармливания. Таким образом, имеются существенные различия в степени и скорости всасывания ЛС у детей разного возраста. Так, например, у новорожденных до 15 дней наблюдается задержка всасывания фенитоина, рифампицина, ампициллина, цефалексина. Напро­тив, всасывание ли токсина и диазепама существенно не зависит от возраста. Биодоступность препаратов с высоким печеночным клиренсом (например, пропранолола) у новорожденных может быть меньшей, чем у более старших детей с большими индивидуальными различиями. Помимо физиологических факторов, на всасывание ЛС могут влиять и различные патологические состо­яния. Так, при диарее нарушается всасывание ампициллина, при стеаторее — жирорастворимых витаминов А и D и др. Всасывание ЛС после их внутримы­шечного введения зависит главным образом от кровотока, неодинакового в разных группах мышц. У новорожденных полнота и скорость всасывания ЛС после внутримышечного введения значительно варьируют. При трансдермаль-ном введении ЛС новорожденным следует учитывать более интенсивное их всасывание, в связи с чем многие ЛС приходится применять с осторожностью. Например, для местного применения глюкокортикостероидов выбирают наи­менее токсичный препарат. Борная кислота, входящая в состав многих присы­пок, может всасываться через кожу и вызывать диарею, усугублять потницу и некоторые другие кожные заболевания. Даже через неповрежденные кожные покровы новорожденных могут всасываться анилины (входящие в состав тек­стильных красителей белья), вызывающие метгемоглобинемию.

Распределение ЛС. Различия в распределении ЛС у детей разного возраста зависят от относительного объема воды (плод содержит до 95% воды, орга­низм недоношенного ребенка - 86%, доношенного новорожденного - 75%, к концу 1 - г о года жизни вода составляет около 65% массы тела), от способности ЛС связываться с белками и тканевыми рецепторами, состояния кровообра­щения, проницаемости гистогематических барьеров (например, проницаемость гематоэнцефалического барьера для большинства липофильных ЛС — нарко­тических анальгетиков, общих и местных анестетиков, седативных и снотвор­ных препаратов значительно повышена). Так, в головном мозге новорожден­ных концентрация морфина выше, чем у детей более старшего возраста. Ацидоз, гипоксия и гипотермия также способствуют более быстрому прохождению этих ЛС в ЦНС, в связи с чем они почти не используются в анестезиологической практике у новорожденных, а у детей в возрасте от 6 мес до 1 года их приме­няют в меньших дозах. При ацидозе (весьма характерном для больных детей) вообще существенно меняется распределение ЛС: усвоение тканями кислых препаратов увеличивается, а щелочных снижается (влияние рН на ионизацию слабых электролитов). Токсические эффекты аспирина у детей отмечаются

Особенности фармакотерапии у беременных, новорожденных... Ф 125

чаще, чем у взрослых, так как при снижении рН крови уменьшается иониза­ция салицилатов, что увеличивает их проникновение через тканевые барьеры.

У новорожденных объем внеклеточной жидкости составляет примерно 45% (у недоношенных даже 50%) массы тела, у детей в возрасте 4-6 мес - 30% и I года — 25%; происходит также ее интенсивный суточный обмен (у грудного ребенка в сутки обменивается 56% внеклеточной жидкости, у взрослого — лишь 14%). Это способствует быстрому проникновению во внеклеточную жид­кость гидрофильных ЛС и столь же быстрому их выведению. У новорожден­ных снижено количество жира, он составляет примерно 3% массы тела у недо­ношенных, 12% у доношенных детей, в возрасте 1 года жир составляет 30% массы тела, у молодых здоровых людей — 18%. Поскольку распределение ЛС между внеклеточной жидкостью и жировым депо происходит в соответствии с их липофильностью и гидрофильностью, эти свойства препаратов играют ве­дущую роль в распределении ЛС. Препараты с высокой гидрофильностью и незначительным связыванием с белками будут интенсивно распределяться во внеклеточной жидкости и их концентрация в крови будет снижена. В связи с этим иногда целесообразнее дозировать ЛС (сульфаниламиды, бензилпени-циллин, амоксициллин) из расчета на внеклеточную жидкость, а не на общую массу тела. При дегидратации или при шоке объем внеклеточной жидкости снижается, а концентрация водорастворимого препарата в плазме крови по­вышается, в связи с чем возрастет вероятность развития НЛР.

Связь с белками. У новорожденных связывание ЛС с белками плазмы мень­ше, чем у взрослых (следовательно, выше концентрация свободной фракции ЛС), что объясняется рядом причин. У новорожденных количество белков плазмы (в частности, альбуминов) меньше, имеются качественные различия в связывающей способности. В крови у детей отмечаются высокие концентра­ции свободных жирных кислот, билирубина и гормонов (попавших в орга­низм еше внутриутробно), конкурирующих с ЛС за связь с белками плазмы.

Уровень альбуминов, их связывающая способность, а также общее количе­ство белков стабилизируется к концу 1 - г о года жизни. Нарушение связывания ЛС с белками часто бывает у новорожденных и детей с ацидозом, уремией, нефротическим синдромом, при недостаточном поступлении белка с пищей, а также при отравлении некоторыми ЛС. Сами ЛС также могут нарушать свя­зывание эндогенных веществ у новорожденных. Так, салицилаты и большин­ство сульфаниламидов, активно связывающихся с альбуминами плазмы, вы­тесняют билирубин. При повышении несвязанного, неконъюгированного билирубина в плазме крови возникает желтуха, билирубин легко проникает через гематоэнцефалический барьер (особенно на фоне ацидоза, гипотермии, гипогликемии). Аналогично влияют на связь билирубина с плазменными бел­ками водорастворимые синтетические производные витамина К, которые в ряде случаев используют для профилактики гипопротромбинемии.

Метаболизм. У новорожденных реакции конъюгации (включая сульфиро­вание) и окислительные реакции (включая деметилирование) достаточно ин­тенсивны в отличие от некоторых других метаболических путей. Нарушение процессов глюкуронирования бывает у детей с низкой концентрацией фер­ментов глюкуронилтрансферазы и УДФ-дегидрогеназы, глюкуроновой кисло­ты. Так, левомицетин, назначаемый в обычных дозах из расчета на массу тела,

126 ♦ Клиническая (}>армакояогия и фармакотерапия « Глава 11

может давать серьезные токсические эффекты в связи с дефицитом конъюга­ции, недостаточным выведением почками и последующим повышением кон­центрации в плазме. Нарушение конъюгации описано также для налидиксо-вой кислоты, салицилатов, индометацина. В то же время скорость выведения парацетамола почти не различается у новорожденных и у взрослых, поскольку он подвергается главным образом сульфатированию. У новорожденных окис­лительное гидроксилирование (особенно у недоношенных) замедлено, в связи с чем скорость выведения фенобарбитала, лидокаина, дифенина и диазепама резко снижена. Так, Т_1/2 диазепама уменьшается с возрастом (38-120 ч у недо­ношенных, 22-46 ч у доношенных новорожденных и 15-21 ч у детей в возра­сте 1 — 2 лет). В связи с этими особенностями фармакокинетики диазепама у новорожденных, матери которых принимали его незадолго перед родами, от­мечается значительное накопление препарата и его метаболитов. Интенсив­ность метаболических процессов, связанных с эфирным гидролизом, у ново­рожденных также снижена, поскольку активность эстераз зависит от возраста. Этим объясняются угнетение дыхания и брадикардия у новорожденных, у матерей которых для обезболивания родов применяли местную анестезию.

Помимо физиологических особенностей метаболизма, обусловленных воз­растом, на скорость биотрансформации ЛС у новорожденных влияют и другие факторы. Длительное воздействие некоторых ЛС может увеличивать (индуци­ровать) активность ферментов печени. Например, фенобарбитал используется для повышения активности фермента глюкуронилтрансферазы у детей с нео-натальной гипербилирубинемией. Показано, что применение фенобарбитала у рожениц, а также у новорожденных сразу после родов снижает частоту раз­вития гипербилирубинемии в позднем неонатальном периоде, ускоряет выве­дение диазепама и его метаболитов, салицилатов.

Ряд заболеваний и патологических состояний дополнительно воздейству­ют на метаболизм ЛС и соответственно меняют выраженность фармакодина-мических эффектов или даже видоизменяют их, что затрудняет рациональную фармакотерапию новорожденных. Период полувыведения большинства ЛС уве­личивается в раннем детском возрасте, что требует снижения дозы препарата или увеличения интервала между введениями. Максимальное увеличение T_1/2 отмечается у недоношенных, по мере роста он постепенно уменьшается, со­ставляя через 1 — 2 мес 50% этого показателя у взрослых.

Выведение. Выделительная функция почек у новорожденных развита недо­статочно (величина гломерулярной фильтрации на единицу поверхности тела составляет 30—40% того же показателя у взрослых, а канальцевая секреция — 17%). Уровень гломерулярной фильтрации, характерный для взрослых, дости­гается через несколько месяцев после рождения, а секреторной функции ка­нальцев - несколько позже.

Функциональная незрелость проксимальных канальцев и петли Генле час­тично компенсируется высокой абсорбцией натрия в дистальных отделах не-фрона. Существует связь между экскрецией электролитов и постнатальным развитием гормональной регуляции этого процесса. Причиной низкой кон­центрации мочи у новорожденных является не дефицит антидиуретического гормона, а низкая чувствительность рецепторов к нему. Высокая концентра­ция альдостерона и ренина в сыворотке новорожденных служит компенсаци-

ей снижения чувствительности рецепторов к этим гормонам. Особенности выведения воды и электролитов в неонатальный период необходимо учиты­вать при проведении инфузионной терапии и введении диуретиков. Введение электролитов, особенно гидрокарбоната натрия, должно быть ограничено, так как у новорожденных экскреция натрия снижена. Рекомендуется избегать вве­дения натрия в первые 3 дня жизни, а введение калия допустимо при удовлет­ворительном диурезе. В связи с тенденцией к задержке воды и электролитов введение диуретиков новорожденным показано, особенно при инфузионной терапии. Однако незрелость транспортных систем почек и недостаточное на­копление веществ в тканях почек заставляют повышать дозу тиазидов по срав­нению с дозами у взрослых. Это не касается фуросемида или других препара­тов, действующих на петлю Генле, так как их эффект не связан с накоплением препарата в клетках канальцев. При этом необходимо учитывать, что у ново­рожденных из-за сниженной фильтрации и канальцевой секреции период по­лувыведения фуросемида увеличен по сравнению со взрослыми в 8 раз и со­ставляет 4 — 9 ч (у взрослых 3 0 — 7 0 м и н ) . Разная степень зрелости почечных функций становится причиной различий в кинетике многих антибиотиков у доношенных и недоношенных новорожденных.