Особенности фармакокинетики и фармакодинамики ЛС у плода

Всасывание ЛС. ЛС, попадающие в амниотическую жидкость, могут быть проглочены плодом и реабсорбированы в кишечнике. Количество поступив­шего ЛС будет зависеть от объема поглощаемой амниотической жидкости (в среднем в конце гестации 5—7 мл/ч). Кожа плода проницаема для воды и может абсорбировать и экскретировать водорастворимые лекарства.

Распределение ЛС. Кумуляция липофильных ЛС у плода снижена, посколь­ку отложение жира происходит в основном в последнем триместре беремен­ности, а у плода массой менее 1 кг жировые накопления почти отсутствуют. Плазма крови плода меньше связывает ЛС из-за низкой концентрации плаз­менного белка. Кроме того, падение белковосвязываюшей способности плаз­мы матери во время беременности (конкурентные отношения с эндогенными субстратами — гормонами, свободными жирными кислотами) может значи­тельно влиять на распределение ЛС в системе мать—плод. Это ведет к увеличе­нию доли фармакологически активного вещества и создает опасность пораже­ния плода, усугубляемую особенностями кровообращения. После прохождения

Особенности фармакотерапии у беременных, новорожденных... ♦ 117

через плаценту ЛС попадают в пупочную вену, большая часть крови из кото­рой (60—80%) проходит в печень через воротную вену, а около 20—40% пупо-винного кровотока через шунт (ductus venosus) попадает в нижнюю полую вену и достигает сердца и мозга, минуя печень.

Метаболизм ЛС. Метаболизм ЛС у плода протекает медленнее, чем у взрос­лых, вследствие низкого уровня отдельных ферментов или их отсутствия. Фер­менты, осуществляющие окисление, локализованы в микросомальной фрак­ции гепатоцита, их активность у плода обнаруживают уже в конце 1 триместра. Окислительная способность ферментов более активна по отношению к эндо­генным веществам, чем к ЛС. Органами метаболизма ксенобиотиков, в том числе и ЛС, у плода являются (в порядке значимости) надпочечники, печень, поджелудочная железа и половые железы. В процессе метаболизма некоторые ЛС окисляются до эпоксидов, ответственных в большинстве случаев за тера­тогенное действие ЛС. Концентрация цитохрома Р450 в надпочечниках плода выше, чем в печени. Разные изоферменты цитохрома Р450 созревают не одно­временно, что является причиной неодинаковой окислительной способности в отношении различных ЛС, относящихся даже к одной группе веществ. На­пример, теофиллин подвергается метаболическим превращениям раньше и быстрее, чем кофеин. Обнаружена уникальная способность тканей печени плода метилировать теофиллин, превращая его в кофеин.

Выведение ЛС. Главным экскреторным органом для большинства продук­тов обмена плода и ЛС является плацента. Растворимость в жирах является важным фактором, определяющим транспорт ЛС через плаценту. Вторым по значению экскреторным органом плода являются почки. К концу беременно­сти скорость клубочковой фильтрации составляет 15-20 мл/ч и моча содер­жит в 2 — 5 раз больше мочевины, креатинина и мочевой кислоты, ч е м а м н и о -тическая жидкость. Экскреция ЛС почками плода связана с созреванием процессов активного тубулярного транспорта.

Особенности фармакодинамикиЛС у плода.Чувствительность рецепторов плода к ЛС изучена недостаточно. Существует мнение, что уже на самых ран­них стадиях развития плода появляются рецепторы, чувствительные к дей­ствию ЛС. Выраженность действия ЛС на плод определяется скоростью транс-планентарного движения ЛС, гестационным возрастом, особенностями метаболизма в организме матери, плода и в плаценте. Рецепторы в органах плода созревают в разные сроки. Так, показано, что у плода 12-24 нед гестации функционируют р-адренорецепторы, а α-адренорецепторы еще неактивны.

Частные вопросы фармакотерапии у беременных

Антимикробные средства.У плода повышен риск токсических реакций на антибиотики. Большие дозы тетрациклина на поздних сроках беременности могут вызвать острую желтую дистрофию печени у плода (особенно при па­рентеральном введении). Даже небольшие дозы тетрациклинов (их концент­рация в пупочных сосудах около 50—60% концентрации в крови матери) на поздних сроках беременности могут вызывать окрашивание зубов у плода, их гипоплазию, а также замедленное развитие костного скелета. Пенициллины (особенно полусинтетические) и цефалоспорины также проникают через пла-

118 ♦ Клиническая фармакология и фармакотерапия <> Глава 11

центу, создавая в тканях плода терапевтическую концентрацию (токсического действия при этом обычно не наблюдается). Способность полусинтетических пенициллинов проникать через плацентарный барьер находится в обратной зависимости от их способности связываться с белками плазмы. При аллергии к пенициллинам, помимо цефалоспоринов, можно использовать эритроми­цин. Стрептомицин быстро проходит через плаценту и может вызывать раз­личные поражения нервной системы (в том числе оказывать ототоксическое действие), нарушения в строении костей. Более безопасны гентамицин и ка-намицин, которые можно назначать по жизненным показаниям. Не следует использовать в последнем триместре беременности сульфаниламиды (особен­но препараты длительного действия), способные интенсивно связываться с белками, вытеснять билирубин из связи с белком и вызывать желтуху ново­рожденных. Кроме того, они (а также нитрофураны) могут обусловить гемо­литическую анемию у детей с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Ко-тримоксазол при беременности также не рекомендуют использовать из-за возможности нарушения обмена фолиевой кислоты в организме матери и ре­бенка. Метронидазол и триметоприм не применяют в I триместре беременно­сти из-за высокого риска эмбриотоксического действия.

На 1 — 3 - м месяце беременности возможно применение пенициллинов, це-фалоспоринов, линкомицина, фузидиевой кислоты, на 4—8-м месяце бере­менности — пенициллинов, цефалоспоринов, линкомицина, фузидиевой кис­лоты, сульфаниламидов, ко-тримоксазола, нитрофуранов, невиграмона; на последних неделях беременности можно применять пенициллины, цефало-спорины, линкомицин, фузидиевую кислоту.

Нестероидные противовоспалительные средства(НПВС). Анальгетики во время беременности рекомендуется применять в малых дозах и лишь кратко­временно. Относительно безопасны парацетамол и малые дозы ацетилсалици­ловой кислоты. При использовании НПВС на поздних сроках беременности возможны перенашивание (в результате угнетения синтеза простагландинов и соответственно ослабления родовой деятельности), кровотечения у плода и беременной, преждевременное закрытие боталлова протока с формированием легочной гипертензии. Последнее в большей степени относится к индомета-цину и вольтарену (табл. 11.4).

ПротиворвотныеЛС. У 80% беременных развивается токсикоз первой по­ловины беременности с тошнотой и рвотой. Эти симптомы появляются обыч­но уже на 4-й неделе беременности и исчезают (чаше самопроизвольно) на 12-14-й неделе. Около 20% беременных продолжают испытывать тошноту и рвоту на всем протяжении беременности. Обычно медикаментозного лечения не требуется (достаточно диетических мер). В случаях выраженной дегидрата­ции, похудания, развития метаболического ацидоза может потребоваться фар­макотерапия данного синдрома. После исключения органических заболева­ний ЦНС и желудочно-кишечного тракта назначают пиридоксина гидрохлорид (витамин В₆) часто в сочетании с пипольфеном, дипразином, метоклопрами-дом. Эти ЛС используют преимущественно при неукротимой рвоте и, как пра­вило, лишь на поздних сроках беременности.

Нейролептики и транквилизаторы.Аминазин, в ряде случаев применяемый для лечения гестозов, проникает через плацентарный барьер (его концентра-

Особенности фармакотерапии у беременных, новорожденных... -Ф- 119

Таблица 11.4. Влияние противовоспалительной терапии на течение беременности

ция в крови плода составляет около 50% концентрации у матери), но терато­генного действия не отмечено. Однако аминазин может оказать гепатотокси-ческое действие, вызвать ретинопатию. В связи с этим при рвоте беременных целесообразнее применять диэтилпиразин. Резерпин может вызывать бради-кардию. При бессоннице беременных можно назначать транквилизаторы (ди-азепам в умеренных дозах), в последние недели беременности его исключают,

поскольку он может вызвать угнетение дыхания у новорожденного.

Гипотензивные ЛС.Медикаментозное лечение артериальной гипертензии начинают при диастолическом АД выше 90 мм рт.ст. В малых дозах можно использовать допегит, некоторые β-адреноблокаторы. Тератогенного действия пропранолол не оказывает, но может приводить к повышению тонуса матки, снижению сердечного выброса, вызывать гипотрофию плаценты и плода. Про­ходя в неизмененном виде через плаценту, препарат может вызывать бради-кардию, гипоксию, гипогликемию, гипербилирубинемию, снизить компенса­торную тахикардию плода в ответ на гипоксию. Введение магния сульфата (в том числе и внутримышечное) беременным перед родами может привести к появлению у новорожденных нервно-мышечных блокад и летаргических со­стояний. Тиазидные диуретики способны вызывать тромбоцитопению, нару­шения водно-электролитного баланса.

Гормональные препараты. Эстрогены и прогестины не следует применять в первые 4 мес беременности, так как их назначение приводит к нарушению развития сердца и конечностей, а у мальчиков - к псевдогермафродитизму при назначении на 1 0 — 15-й неделе беременности. Тератогенное действие гор-

120 ♦ Клиническая фармакология и фармакотерапия ♦ Глава 11

мональных противозачаточных средств описывается синдромом VACTERL (вертебральные, анальные, карлиальные, трахеальные, эзофагеальные, реналь-ные аномалии и аномальное развитие конечностей). Тератогенное действие кортикостероидов проявляется в развитии катаракты, гипоплазии надпочеч­ников. Однако риск дисморфогенеза при применении глюкокортикостерои-дов несравнимо меньше терапевтического эффекта для матери при системных заболеваниях соединительной ткани, бронхиальной астме. Глюкокортикосте-роиды могут также вызывать задержку внутриутробного развития плода, сни­жать уровень эстрадиола у матери. Перед ролами дозу глюкокортикостероидов увеличивают.