Г Л А В А 338. КОСТНАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕДЖЕТА

Стефен М. Крейн (Stephen М. Ктпе)

Костная болезнь Педжета (деформирующий остеоз) обычно представляет собой оча­говую патологию, но иногда может быть и распространенной. Начальный процесс заклю­чается в чрезмерной резорбции кости остеокластами, после чего нормальный костный мозг замещается васкуляризованной фиброзной соединительной тканью. На каких-то стадиях заболевания резорбированная кость в той или иной степени замещается грубоволокннстой плотной трабекулярной костью, имеющей хаотическую организацию. Неправильное и зачастую быстрое отложение этой новой кости, в значительной степени сохраняющей ламеллярное строение, приводит к увеличению числа рельефных нерегулярных «цемент­ных» полос, которые придают кости характерный «мозаичный» вид. Большинство пов­реждений обнаруживают признаки чрезмерной резорбции и в то же время хаотического новообразования кости.

Распространенность. Распространенность заболевания определить трудно, так как оно часто протекает бессимптомно и выявляется при рентгенографии по другим поводам. На основании патологоанатомических данных считают, что это заболевание встречается при­мерно у 31% лиц старше 40 лет. С возрастом вероятность обнаружения костной болезни Педжета увеличивается. В разных частях света она встречается с разной частотой. Цифры, основанные на результатах рентгенологических исследований, свидетельствуют о том, что среди взрослого населения США, Великобритании и Австралии ее распространенность не достигает 1%. В Индии, Японии, на Среднем Востоке и в Скандинавских странах болезнь встречается редко.

Этиология. Этиология болезни Педжета неизвестна. Каких-либо убедительных дан­ных об эндокринных нарушениях нет. Подобно этому, не доказана первичность и сосудис­тых изменений, хотя в пораженной кости обнаруживают чрезмерную васкуляризацию. Некоторые проявления заболевания удается купировать глюкокортикоидами, салицила­тами и цитотоксическими средствами, но предположение о воспалительном характере ос­новного процесса не имеет достаточных подтверждений. С помощью электронной мик­роскопии в остеокластах пораженной кости, но не в каких-либо костных клетках (в том числе остеокластах) здоровых людей или больных с другими костными заболеваниями, за исключением пикнодизостоза обнаруживают внутриядерные включения. Некоторые из них морфологически сходны с нуклеокапсидами вирусов, принадлежащих к группе вируса кори. Исследования с применением непрямой иммунофлюоресценции и иммунопероксидазного метода подтверждают предположение о том, что эти включения действительно представляют собой нуклеокапсиды вируса кори. Другие данные указывают на то, что они обусловлены респираторным синцитиальным вирусом. В одной из областей Англии среди больных с костной болезнью Педжета оказалось больше владельцев собак, чем среди контрольного контингента; это могло бы указывать на роль собачьего вируса (например, вируса чумы плотоядных) в качестве первичного инфекционного агента. Таким образом, в разных случаях болезнь Педжета могла бы вызываться различными вирусами.

Патофизиология. Характерной особенностью заболевания является усиление резорб­ции кости, сопровождающееся ускорением и костеобразования, которого обычно доста­точно для компенсации резорбции. На ранних стадиях преобладают процессы резорбции (например, при варианте болезни, называемом ограниченным остеопорозом), и кость избыточно васкуляризуется. Это называют остеопоротической, остео­литической или деструктивной фазой болезни, при которой баланс кальция может быть отрицательным. Как правило, за чрезмерной резорбцией сразу же следует об­разование новой, но уже патологической костной ткани. В так называемой смешанной фазе заболевания скорость костеобразования настолько соответствует скорости резорбции, что увеличение кругооборота кости не отражается на общем балансе кальция.

По мере снижения активности заболевания скорость резорбции прогрессивно умень­шается, и в конце концов появляется прочная, плотная, менее васкуляризованная кость (так называемая остеопластическая, или склеротическая, фаза) и устанав­ливается положительный баланс кальция. При активной болезни Педжета скорость круго­оборота кости резко возрастает и иногда превышает норму в 20 раз. Количественная гистоморфометрия биоптатов пораженной кости подтверждает высокую скорость ее рекон­струкции, обнаруживая выраженное увеличение поверхностей резорбции с глубокими зуб­чатыми лакунами, содержащими гигантские остеокласты с множеством ядер. Поверхнос­ти костеообразования также увеличены, и края поражения выстланы большим количест­вом остеобластов. Повышена и скорость кальцификации. Нормальный кроветворный кос­тный мозг замещен рыхлой стромой, которая может содержать множество сосудов. Сте­пень возрастания кругооборота кости зависит от объема поражения и активности процес­са и коррелирует с повышением в плазме уровня костной щелочной фосфатазы, который при болезни Педжета выше, чем при любом другом заболевании, кроме врожденной гиперфосфатазии. Хотя ускорение резорбции кости обусловливает повышенное высвобож­дение из нее ионов кальция и фосфата, использование их при новообразовании кости и, вероятно, регуляция секреции паратиреоидного гормона по механизму обратной связи обычно удерживает концентрацию ионов кальция в плазме на нормальном уровне. Кон­центрация фосфата в плазме нормальна или слегка повышена. Когда равновесие между костеообразованием и резорбцией резко сдвигается в пользу последней, как это бывает при длительной иммобилизации или переломах, экскреция кальция с мочой может возрас­тать, и изредка возникает гиперкальциемия. С другой стороны, если костеобразование превышает резорбцию (что встречается относительно редко), может повышаться уровень паратиреоидного гормона в крови. Резорбция захватывает как органическую, так и мине­ральную фазу кости. Если неорганические ионы минеральной фазы реутилизируются в процессе костеобразования, то такие аминокислоты, как гидроксипролин и гидроксилизин, высвобождающиеся при резорбции коллагенового матрикса кости, утилизируются в процессе синтеза коллагена. Экскреция с мочой небольших пептидов, содержащих гидро­ксипролин, возрастает, отражая усиленную резорбцию кости. Экскреция с мочой пепти­дов с молекулярной массой 1500—2000, содержащих гидроксипролин и другие аминокис­лоты в характерном для коллагена соотношении, также увеличивается и коррелирует с ус­корением костеобразования. К другим маркерам повышенного синтеза матрикса относят­ся увеличение содержания остеокальцина (костный ГЛА-белок) (см. гл. 335) и длинных фрагментов проколлагена в плазме.

Рентгенологические изменения. Рентгенологические данные отражают характер основ­ного патологического процесса и фазу заболевания, преобладающую в момент исследова­ния. Чаще всего поражаются кости таза, затем следуют бедренные кости, череп, большие берцовые кости, пояснично-крестцовый и грудной отделы позвоночника, ключицы и реб­ра (именно в таком порядке). Мелкие кости поражаются реже. Литическая фаза заболева­ния обнаруживается не всегда, если только не поражаются кости черепа, как при огра­ниченном остеопорозе, с появлением резко очерченных рентгенопроницаемых участков в лобной, теменных и затылочных костях. В длинных костях участки лизиса обыч­но выявляются сначала с одного конца, откуда они распространяются к другому в виде растущего V-образного края. Повреждение может сопровождаться разрастанием корко­вого слоя и другими признаками злокачественного роста. Обычно за областью лизиса сле­дует зона повышенной плотности, отражающая процесс новообразования кости в смешан­ной фазе заболевания. В целом кость представляется увеличенной и более плотной с нерав­номерно расширенным шершавым и исчерченным корковым слоем; иногда эти изменения имеют очаговый характер. Часто наблюдаются поперечные рентгенопроницаемые линии (корковые надломы) на выпуклой стороне изогнутых длинных костей, особенно бедрен­ных и больших берцовых. Могут иметь место и полные переломы, причем некоторые из них начинаются в местах корковых надломов. Реконструкция пораженной кости осущес­твляется обычно по направлению тянущей мышечной силы или силы тяжести, которые определяют характерные боковые изгибы бедренных костей или передний изгиб больших берцовых костей, а также отложение основной массы плотной кости на выпуклой стороне изгибов. На смешанной стадии поражения черепа отмечаются увеличение и утолщение наружных костных пластин с неравномерными участками повышенной плотности, часто в виде пятен (рис. 338-1). Обычно наблюдается базилярная инвагинация с вовлечением основания черепа. Изменения тазовых костей также отражают сочетание процессов резор­бции и новообразования кости; последнему часто сопутствует характерное утолщение та­зовой арки. В склеротической фазе заболевания плотность кости может быть равномерно увеличенной; очерченность часто отсутствует. Это обычно наблюдается в лицевых костях, но иногда и в позвонках, которым гомогенность и плотность придают вид «слоновой кос­ти», сходный с таковым при типичной болезни Ходжкина, хотя в последнем случае пора­женные позвонки не увеличены.

Клинические проявления. Клинические проявления болезни Педжета непостоянны и зависят от степени поражения, его локализации и наличия сопутствующих осложнений. У многих больных симптомы вообще отсутствуют. В тяжелых случаях заболевание обнаруживается при рентгенологическом исследовании таза или позвоночника по поводу совер­шенно других состояний или жалоб или при выявлении повышенного содержания щелоч­ной фосфатазы в плазме. Иногда больных беспокоят отеки или деформации длинных кос­тей, а также нарушения походки вследствие разной длины и неравномерной нагрузки на нижние конечности. Увеличения черепа больные часто не замечают; иногда же они обра­щают внимание на увеличение размера головного убора, У некоторых больных первыми жалобами являются лицевые и головные боли; часто отмечаются боли в пояснице и ногах. Обычно боли тупые, но могут быть стреляющими или режущими. Боли в спине чаще всего локализуются в поясничной области и иррадиируют в ягодицы или нижние конечности. Эти боли, по-видимому, обусловлены патологическим процессом в самих костях и разру­шением суставных поверхностей со вторичным остеоартритом. Боли в ногах могут быть связаны с поперечными надломами коркового слоя по выпуклой боковой поверхности бедренных или передней поверхности больших берцовых костей. Наиболее болезненны обычно свежие литические повреждения, выявляемые при сканировании костей. Боли мо­гут быть следствием также повреждения тазобедренного сустава, напоминающим дегене­ративное его поражение, при котором происходит сужение суставной щели, разрастание костей по краю вертлужной впадины и ее углубление. В сетчатке глаза иногда видны сосу­дистые полоски. В результате непосредственного вовлечения в патологический процесс кос­точек внутреннего уха или костей в области улитки, а также повреждения VIII черепного нерва (при сужении слухового отверстия из-за костной патологии) возникает потеря слу­ха. Следствием разрастания пораженных костей основания черепа (платибазия) может быть сдавление ствола мозга с более серьезными неврологическими осложнениями. Наблюда­лось и сдавление спинного мозга (особенно в середине грудного отдела) с параплегией. Повреждения спинного мозга могут быть и следствием патологических переломов поз­вонков.

Рис. 338-1. Боковая рентгенограмма черепа 58-летней женщины с костной болезнью Педжета.

Осложнения. В пораженных болезнью Педжета конечностях резко возрастает крово­ток. В измененной кости происходит пролиферация сосудов, но ни анатомические, ни фун­кциональные исследования не подтверждают появления артериовенозных шунтов. Кро­воток возрастает не только в самой кости, но и в коже пораженной конечности, что обус­ловливает ее потепление, определяемое на ощупь. При распространенном заболевании, охватывающем более трети скелета, повышение кровотока может сопровождаться высо­ким минутным объемом. В редких случаях наблюдается так называемая сердеч­ная недостаточность с высоким минутным объемом. Однако, как правило, в основе сер­дечной патологии у лиц с болезнью Педжета лежат те же причины, что и у любых других больных аналогичного возраста. В деструктивной фазе болезни в пораженных костях мо­гут возникать патологические переломы. В костях, испытывающих действие силы тяжести, переломы часто бывают неполными, множественными и располагающими­ся на выпуклой стороне кости. Они возникают спонтанно или под влиянием легких травм, болезненны, но заживают самостоятельно и не оставляют после себя тяжелой инвалиднос­ти. Могут возникать и более тяжелые переломы. Полные переломы часто бывают попереч­ными, как если бы кость ломалась, подобно кусочку мела. В таких случаях перелом может нарушать тонкое равновесие между костеобразованием и резорбцией в пользу последней. Нарушение этого баланса на данной стадии проявляется повышением экскреции кальция с мочой; в редких случаях содержание кальция в сыворотке достигает опасного уровня.

Сколько-нибудь характерные изменения экскреции кальция с мочой отсутствуют, хотя она обычно выше при преобладании фазы резорбции. Именно это может определять не­сколько большую частоту образования мочевых камней у таких больных, хотя многие случаи мочевого калькулеза не связаны со специфическим поражением костей. Вто­ричные изменения хрящей тазобедренного сустава и костей коленного сустава иногда со­провождаются суставными симптомами. У мужчин с болезнью Педжета часто отмечают гиперурикемию и подагру, может иметь место и кальцифицирующий периартрит.

Самое страшное осложнение — это саркома. Она появляется, вероятно, не более чему 1% больных, хотя, по некоторым наблюдениям над пациентами со множественным поражением костей, иногда и чаще. Саркомы чаще всего развиваются в бедренных, плече­вых, черепных, лицевых и тазовых костях и редко — в позвонках. Примерно 20% опухолей мультицентричны. Гистологически они обычно представляют собой остеосаркомы, хотя встречаются фибросаркомы и хондросаркомы. Наиболее распространенные жалобы, ко­торые приводят к обнаружению сарком, — это нарастание болей и отеки. Уровень щелоч­ной фосфатазы в сыворотке больных с саркомами обычно отражает активность и распрос­траненность болезни Педжета. У отдельных больных рост саркомы сопровождается бур­ным повышением уровня фосфатазы, тогда как при ограниченной болезни Педжета он может быть лишь слегка повышенным и не служит маркером развития злокачественного поражения. После возникновения сарком прогноз неблагоприятный и резекция редко ока­зывается успешной. Местную деструкцию могут вызывать и репаративные гранулемы, очень напоминающие гигантоклеточные опухоли; но они не метастазируют.

Лечение. Большинство больных в лечении не нуждаются, поскольку заболевание у них протекает локально и бессимптомно. Показаниями к лечению служат постоянные боли в пораженных костях, сдавление нервных стволов, быстрое прогрессирование деформаций, приводящее к нарушениям позы и/или походки, застойная сердечная недостаточность с высоким минутным объемом, гиперкальциемия, выраженная гиперкальциурия с образо­ванием почечных камней или без них, повторные переломы или расхождение пораженных костей, а также подготовка к обширной ортопедической операции. Эффективным анальгезирующим средством является ацетилсалициловая кислота (аспирин) и, если больные могут переносить его в достаточно больших дозах (3,6—4 г/сут) в течение многих месяцев и лет, активность болезни, судя по снижению уровня щелочной фосфатазы в плаз­ме и экскреции гидроксипролина с мочой, может затухать. Такие нестероидные противо­воспалительные средства, как индометацин (по 25 мг 3—4 раза в сутки), также ос­лабляют боль, особенно при поражении бедренных костей. Глюкокортикоиды подавляют патологический процесс, но только в больших дозах (более 60 мг преднизона в сутки), которые обычно плохо переносятся больными и поэтому не рекомендуются. Интересно, что высокий минутный объем сердца у некоторых больных удается значительно снизить глюкокортикоидами уже за несколько дней. В отдельных случаях лечение включает и ор­топедические процедуры. Больным с тяжелым поражением бедренных костей может быть показано полное замещение суставов, а резкие изгибы, особенно больших берцовых кос­тей, корригируют обычно путем остеотомии. У больных с переломами или ортопедически­ми операциями, а также у больных, по тем или иным причинам не передвигающихся, в предвидении развития гиперкальциурии и гиперкальциемии следует периодически опре­делять содержание кальция в моче и сыворотке крови. Важно рано поднимать больного и обеспечивать достаточное потребление им жидкости. В таких случаях гиперкальциурию могут снижать препараты неорганического фосфата (5—6 г нейтрального фосфата натрия в день дробными дозами).

Ряд средств уменьшает чрезмерную резорбцию кости при болезни Педжета, и они мо­гут иметь терапевтическое значение. Длительное подкожное введение больным свиного, лососевого и человеческого кальцитонина приводит к снижению уровня щелочной фосфатазы в плазме и экскреции гидроксипролина с мочой. Лечение кальцитонином в той или иной степени уменьшает интенсивность костных болей, улучшает неврологическую симптоматику и снижает повышенный минутный объем. Некоторые больные со временем перестают реагировать на свиной и лососевый кальцитонин из-за появления, вероятно, нейтрализующих антител. В таких случаях обычно сохраняется удовлетворительная реак­ция на человеческий кальцитонин. Когда уменьшение реакции не связано с появлением антител, постулируется развитие вторичного гиперпаратиреоза, хотя это и не может объ­яснять все случаи резистентности к кальцитонину. Кальцитонин, вероятно, наиболее эф­фективен у тех больных, боли у которых локализуютя в пораженных костях, а не связаны с патологией суставов. Дозы лососевого кальцитонина (форма, имеющаяся в США) состав­ляют 50—100 ЕД вдень при подкожном введении. В некоторых случаях частоту введения удается снизить до 3 раз в неделю. При тяжелым заболевании уровень щелочной фосфата­зы, хотя и снижается, но не до нормы. Через несколько недель или месяцев после отмены кальцитонина болезнь рецидивирует. У некоторых больных в интервале от 30 мин до не­скольких часов после инъекции возникает тошнота, иногда, со рвотой. Это может наблю­даться как в начале лечения, так и через месяцы и годы после него. Причина таких ослож­нений неизвестна, но они могут быть настолько тяжелыми, что заставляют прекратить введение препарата.

Эффективными средствами лечения при болезни Педжета служат такие цитоток­сические вещества, как пликамицин (Plicamycin) и дактиномицин. Парентераль­ное введение пликамицина по 10—25 мкг/кг массы тела в сутки на протяжении 10— 14 дней резко снижает экскрецию гидроксипролина с мочой с последующим уменьшением уровня щелочной фосфатазы в плазме и клиническим улучшением. Через несколько недель или месяцев после завершения терапии пликамицином вновь появляются признаки активного патологического процесса. Поддерживающая терапия может заключаться в еженедельном внутривенном разовом введении препарата. При дозах меньше 15 мкг/кг массы тела в не­делю токсичность пликамицина выражена слабо, хотя потенциальный риск и сохраняется.

Этидронат (Etidronate), дифосфонатное соединение, вводимое внутрь в дозах до 20 мг/кг в день, также служит эффективным средством торможения резорбции костей поч­ти у всех больных, а у некоторых вызывает и клиническое улучшение. В отличие от каль­цитонинов этидронат нередко нормализует биохимические сдвиги даже в тяжелых случа­ях заболевания. После отмены препарата содержание щелочной фосфатазы в сыворотке и экскреция гидроксипролина с мочой остаются сниженными в течение нескольких месяцев и лишь медленно возвращаются к исходному уровню. При дозах 20 мг/кг массы тела в сутки в течение 6 мес и более может тормозиться минерализация новообразуемой кости, что предрасполагает к переломам. Через несколько недель или месяцев после начала лече­ния у некоторых больных над участками костных повреждений появляются мучительные боли, которые могут быть настолько сильными, что требуется отмена препарата. При рент­генографии обнаруживают в некоторых случаях усиление лизиса кости. При отмене пре­парата это проходит. Поэтому рекомендуется применять в течение 6 мес дозы 5 или 10 мг/кг массы тела в день. В случае биохимического рецидива заболевания лечение можно возоб­новить через 3—12 мес.

В Европе для лечения пациентов с болезнью Педжета применяют и другие дифосфонатные соединения, такие как дихлорметилиден (Dichloromethylidene), 3-амино-1-гидроксипропилиден, аминогексан или производные аминобутана. Они начинают действовать быстрее и не ингибируют минерализацию. Использование этих средств в течение коротких сроков (недели) может вызвать ремиссию, длящуюся месяцами и даже годами. Хотя дифосфонаты и кальцитонин действуют в основном путем торможения резорбции костей, в дальнейшем снижается и скорость формирования новой кости. В результате кругооборот кости уменьшается, но скорости ее образования и резорбции продолжают, по-видимому, соответствовать друг другу. В условиях низкого кругооборота коллагеновые волокна кос­тного матрикса откладываются более упорядоченным образом, приближаясь к тому, что наблюдается в здоровой кости.