3 страница.

Многочисленными исследователями установлена возможность расчета параметров токсичности и гигиенических нормативов химических веществ. Наиболее точно возможен расчет параметров токсичности для органических соединений и прежде всего для их гомологических рядов. В основу расчетов положены такие показатели, как молекулярная масса, температура кипения, плотность, упругость пара и ряд других [22].

4.2. Привыкание к ядам

Человек постоянно испытывает на себе воздействие различных соединений (CO₂, SO₂, оксиды азота, углеводороды, альдегиды, атмосферная пыль), поэтому на протяжении жизни происходит адаптация организма к токсическим воздействиям и в первую очередь к воздействиям малой интенсивности. Одной из форм адаптации является привыкание, обеспечивающее нормальное реагирование за счет перенапряжения систем гомеостаза (statis – состояние).

Адаптация – результат приспособительных процессов, обеспечивающих нормальное существование в измененных условиях. Для обозначения адаптации организма к периодическому воздействию вредных веществ часто применяется термин привыкание.

Привыкание – приспособление организма к периодическому воздействию вредных веществ в условиях промышленного производства.

К факторам, определяющим привыкание, относится концентрация токсического вещества, которая должна быть достаточной для развития приспособительной, но не чрезмерной реакции организма. В реакции организма на хроническое воздействие химического вещества можно выделить три фазы: первичную реакцию, развитие привыкания и срыв привыкания с выраженной симптоматикой отравления.

В начальной фазе развивающиеся симптомы непостоянны, обычно легко компенсируются, не отличаются специфичностью. Обращают на себя внимание повышенная возбудимость нервной системы, неустойчивость нейрорегуляторных механизмов.

Во второй фазе состояние организма внешне наиболее благополучное, но оно периодически прерывается симптомами отравления, что связано с ослаблением компенсаторно-защитных механизмов вследствие перенапряжения или воздействия дополнительных факторов (сопутствующее заболевание и др.). С течением времени обострения повторяются чаще, становятся длительнее и завершаются переходом в третью фазу – фазу выраженной симптоматики хронического отравления.

Для развития привыкания к хроническому воздействию яда необходимо, чтобы его концентрация (доза) была достаточной для формирования ответной приспособительной реакции, но не чрезмерной, приводящей к быстрому и серьезному повреждению организма. При оценке развития привыкания к токсическому воздействию надо учитывать возможное развитие повышенной устойчивости к одним веществам после воздействия других. Это явление называют толерантностью.

Существуют адаптогены (витамины, женьшень, элеутерококк), способные уменьшить интенсивность воздействия вредных веществ и увеличить устойчивость организма ко многим факторам окружающей среды, в том числе химическим. Однако следует иметь в виду, что привыкание является лишь фазой приспособительного процесса и уловить грань между физиологической нормой и напряжением регуляторных механизмов не всегда удается. Перенапряжение же систем регуляции приводит к срыву адаптации и развитию патологических процессов.

На производстве, как правило, в течение рабочего дня концентрации вредных веществ не бывают постоянными. Они либо нарастают к концу смены, снижаясь за обеденный перерыв, либо резко колеблются, оказывая на человека интермиттирующее (непостоянное) действие, которое во многих случаях оказывается более вредным, чем непрерывное, так как частые и резкие колебания раздражителя ведут к срыву формирования адаптации. Неблагоприятное действие интермиттирующего режима отмечено при вдыхании оксида углерода СО [16].

Установлено, что на привыкание влияют следующие факторы:

1. Характер действия яда (специфичный и неспецифичный), то есть возможность материальной и функциональной кумуляции.

2.Особенности наиболее чувствительных к действию яда органов и систем:

1) метаболизм яда (жизнеспособность яда в организме), то есть токсичность продуктов превращения вредных веществ;

2) режим воздействия – это монотонные (однообразные) или интермиттирующие концентрации.

3.Комбинированное воздействие факторов среды.Влияние окружающей среды на развитие отравления гораздо шире, чем свойственное химическим соединениям специфическое токсическое действие. Особенно это заметно при производственных отравлениях, которые обычно развиваются при совокупном воздействии многих неблагоприятных факторов окружающей среды (высокая или низкая температура, необычная влажность, вибрация и шум, различного рода излучения и др.).

Одновременное воздействие вредных веществ и повышенной (или пониженной) температуры, как правило, усиливает и ускоряет токсический эффект. При высокой температуре происходит нарушение терморегуляции организма с потерей жидкости и уменьшением объема распределения гидрофильных ядов, ускорением кровообращения транспортировки ядов. При низкой температуре снижается скорость биохимических процессов, особенно ферментных, замедляется биотрансформация ядов.

Повышенная влажность воздуха может усиливать токсичность тех ядов, которые вступают в химическое и физико-химическое взаимодействие с влагой воздуха и дыхательных путей и вызывают ингаляционные отравления.

Изменения барометрического давления способны вызвать резкие сдвиги многих физиологических функций организма, что ведет к усилению токсикологического эффекта ядов. Например, в условиях высокого давления усиливается токсичность многих пестицидов, окиси углерода, алкоголя и наркотических средств.

Шум и вибрация при постоянном и интенсивном воздействии приводит к усилению токсичности и ускорению развития отравления многими, в первую очередь промышленными, ядами – дихлорэтаном, окисью углерода и др.

Сведения о комбинированном воздействии ядов и лучистой энергии не столь определены. Наиболее распространено воздействие ультрафиолетовой радиации, которая вызывает усиление окислительных процессов, с результате чего снижается токсичность многих ядов (при умеренном воздействии).

4. Возможность не только ингаляционного, но и иных путей поступления яда в организм.

5. Индивидуальные особенности(возраст, пол, перенесенные и имеющиеся заболевания, социальные и бытовые условия).Влияние возраста на чувствительность организма к ядам различно: одни яды оказываются более токсичными для молодых людей, другие для пожилых. Например, в подростковом возрасте отмечается более повышенная (в 2–10 раз), чем у взрослых, чувствительность к воздействию токсических веществ. Влияние половых различий на проявление и характер токсического эффекта изучено недостаточно. Имеются данные о том, что женщины более чувствительны к действию яда, особенно при острых отравлениях, а к хроническим отравлениям, например ртутью, женский организм более устойчив. Однако влияние пола на формирование токсического эффекта неоднозначно; к одним ядам более чувствительны мужчины (фосфорорганические соединения, никотин, инсулин), к другим – женщины (окись углерода, морфин, барбитал).

У больных людей, людей с пониженным питанием снижена сопротивляемость к хроническому действию многих промышленных ядов. Однако избыточное питание с большим содержанием липидов ведет к повышению токсичности многих жирорастворимых веществ, например хлорированных углеводородов. Кроме того, физически тренированные люди более устойчивы к действию многих вредных веществ. У лиц с хроническими заболеваниями нервной и сердечно-сосудистой систем, желудочно-кишечного тракта острые отравления чаще заканчиваются смертью.

6. Влияние сезонных биоритмов.Они влияют как на фармакологический эффект (лекарственные средства), так и на токсический эффект. Существуют суточные биоритмы – реакции взаимодействия организма и яда. Замечено, что с 15 до 3 ч в печени происходит накопление гликогена,
то есть животного сахара, питающего клетки. С 3 до 15 ч этот сахар отдается организмом (утилизируется). Максимальное содержание сахара в крови в 9 ч утра, минимальное – в 18 ч. С 3 до 15 ч внутренняя среда организма имеет кислую реакцию, с 15 до 3 ч – щелочную. Уровень кровяного давления ниже всего в 9 ч утра, выше всего в 18 ч. Содержание гемоглобина в крови максимально с 11 до 13 ч, минимально с 16 до 18 ч.

Для объяснения механизма привыкания к химическим влияниям окружающей среды предложены три основные теории.

Согласно первой, метаболической, теории, длительно воздействующие на организм вещества становятся постоянными участниками тканевого обмена и тем самым теряют чужеродные признаки. Соответственно утрачивается защитная реакция на них.

По второй теории, ферментивной, в организме могут синтезироваться специальные, так называемые индуцированные ферменты, способные быстро расщеплять различные ксенобиотики.

Третья теория, иммунологическая, основана на экспериментально установленной способности организма вырабатывать антитела к различным чужеродным веществам, даже небелковой природы, которые связываются ими. Периоды адаптации, наблюдаемые при длительном воздействии токсического вещества, объясняются изменениями содержания антител в кровяном русле.

4.3. Кумулятивное действие химических веществ

Важное место в токсикологии занимает изучение кумулятивных свойств веществ, характеризующих их способность вызывать токсический эффект при последовательном, многократном поступлении в организм [9]. Кумулятивное действие может проявляться накоплением вещества в организме (материальная кумуляция) и образованием так называемого «депо» (фр. dépôt — склад, хранилище) либо накоплением (суммацией) эффекта (функциональная кумуляция).

Материальная кумуляция – это накопление массы яда в организме. Материальной кумуляции сопутствуют функциональные изменения, связанные с токсическим действием накапливающегося в организме вещества.

Функциональная кумуляция – это накопление вызванных ядом изменений (эффектов). Без функциональной кумуляции невозможно хроническое отравление.

В профилактической токсикологии наиболее изученной и используемой в качестве критериальной и патофизиологической основы оценки кумулятивных свойств вещества является функциональная кумуляция, материальной основой которой служит постоянное поступление в организм токсического агента или образование его активных метаболитов в количестве, достаточном для формирования патологических или предпатологических изменений.

Отмечены четыре типа зависимости характера и степени кумуляции от количества химического вещества:

кумулятивное действие вещества уменьшается при снижении величины ежедневно вводимой дозы. Подобные вещества, как правило, мало опасны с точки зрения способности вызывать хронические отравления;

кумулятивный эффект не зависит от величины ежедневной дозы. Такие вещества более опасны, так как способны вызывать хронические интоксикации;

кумулятивный эффект возрастает при уменьшении дозы вводимого вещества. Такого рода соединения более опасны, поскольку вызывают хроническую интоксикацию в очень малых количествах;

кумулятивный эффект претерпевает фазовые изменения. Он может увеличиваться с уменьшением дозы, а затем снижаться; может также вновь усиливаться при продолжении введения вещества в начальных дозах [8, 9].

В отечественной профилактической токсикологии наибольшее распространение получили два метода оценки функциональной кумуляции. Первый метод, предложенный Ю.С. Каганом и В.В. Станкевичем [10], основан на ежедневном введении в организм подопытных животных равных доз вещества, в долях от LD₅₀.

Второй метод – тест субхронической токсичности – основан на ежедневном введении животным вещества в нарастающих дозах через равные промежутки времени, всего в течение 24(± 4) дней.

Расчет коэффициента кумуляции в первом и втором случаях проводится по формуле

К_к = ∑LDⁿ₅₀/ LD₅₀,

где К_к – коэффициент кумуляции; ∑LDⁿ₅₀ – суммарная среднесмертельная доза вещества при многократном введении; LD₅₀ – смертельная доза вещества при однократном введении.

Коэффициент кумуляции отражает сроки гибели животных при повторном введении им дозы, составляющей одну и ту же долю от смертельной.

Опыт показывает, что оба метода достаточно информативны. Преимущество первого заключается в возможности получения количественной характеристики и оценки степени кумулятивности вещества; достоинство второго – в меньшей длительности эксперимента и возможности оценки адаптации к яду.

Исследование кумулятивных свойств вещества позволяет не только установить количественные параметры кумуляции, но и составить представление о преимущественно поражаемых органах и системах, а также о глубине этих поражений.

4.4. Комбинированное действие химических веществ

Одновременное или последовательное воздействие на человеческий организм более чем одного токсического вещества наиболее типично для современных условий. Источники комбинированного химического загрязнения окружающей среды (как в производстве, так и вне его) могут быть разобщенными в пространстве и/или времени, но связанными между собой определенным технологическим процессом. В других случаях близость таких источников случайна, например, при размещении в одном городе не связанных друг с другом предприятий, загрязняющих атмосферу разными по составу выбросами. Наконец, многокомпонентное загрязнение среды может происходить одновременно из одного и того же источника в результате одного и того же процесса (такова, например, комбинация оксидов металлов, диоксида азота и фтористого водорода, образующаяся при электросварке) или же являться следствием применения в производстве какого-то многокомпонентного материала. Не остаются в стороне и вопросы комбинированной токсичности лекарственных веществ, а также сочетания экспозиции к промышленным и бытовым токсикантам.

Проблема комбинированного действия оказывается одной из наиболее актуальных для современной токсикологии. Однако ее решение связано со значительной сложностью как в теоретическом, так и в прикладном отношении [11, 12, 15] .

Рассмотрение этой проблемы удобно начать на примере регламентации химического загрязнения воздуха рабочей зоны. Регламентирующими документами предлагается два альтернативных решения. Для одних комбинаций контроль допустимости многокомпонентного загрязнения воздуха предлагается осуществлять с учетом взаимодополняемости (аддитивности) действующих концентраций отдельных компонентов, то есть требуется соблюдать условие, что сумма отношений наблюдаемых концентраций каждого вещества к соответствующей предельно допустимой концентрации (ПДК) не превышает 1,0:

C₁/ПДК₁ + C₂/ПДК₂ +…+ C_n/ПДК_n ≤ 1,0.

Для других комбинаций аддитивность не принимается во внимание (или считается отсутствующей), то есть требуется лишь, чтобы для каждого компонента наблюдаемая концентрация не превышала установленной для него ПДК.

Применение уравнения суммации формально не ограничено числом веществ, входящих в комбинацию. Однако с увеличением числа этих веществ и для действительно многокомпонентных комбинаций рассматриваемое правило становится неосуществимым. К тому же препятствием для его применения может оказаться отсутствие установленной ПДК для какого-либо вещества, входящего в комбинацию. Когда же таких компонентов десятки или даже сотни, подобная ситуация неизбежна. Примером подобной смеси могут служить газоаэрозольные возгоны каменноугольных смол или пеков. В этом случае регламент может быть установлен по одному какому-либо компоненту (преобладающему по содержанию, ведущему в картине отравления либо наиболее легко и надежно определяемому в воздухе). И такая смесь при установлении для нее ПДК исследуется как одно вещество, а характер комбинированного действия ее компонентов, от которого зависит токсичность, выясняется редко.

Однако подобные решения проблемы комбинированной токсичности удаются лишь тогда, когда смесь имеет постоянный состав или когда соотношение между ее компонентами варьируется в пределах, не влияющих заметно на ее суммарную токсичность. Такого даже относительного постоянства может не наблюдаться не только при разобщенности источников загрязнения среды, но и тогда, когда речь идет об одном и том же источнике, функционирующем в меняющемся режиме.

В подобных ситуациях не обойтись без информации о характере комбинированного действия, необходимой для обоснования того правила контроля экспозиции, которое было бы применимым если не для всех мыслимых соотношений между веществами, то хотя бы для определенного диапазона этих соотношений.

Выделяют несколько типов комбинированного действия (согласно решению Комитета экспертов ВОЗ, 1981):

аддитивное – тип комбинированного действия химических веществ, при котором их совместный эффект равен сумме эффектов веществ при изолированном действии каждого на организм;

более чем аддитивное (потенцирование, синергизм) – тип комбинированного действия химических веществ, при котором совместный эффект превышает сумму эффектов веществ при изолированном действии каждого на организм (это понятие интересует токсикологов при обосновании ПДК вредных веществ);

менее чем аддитивное (антагонизм) – тип комбинированного действия химических веществ, при котором совместный эффект меньше суммы эффектов изолированного действия.

Механизмы комбинированного действия. Наибольший интерес в свете проблемы комбинированного токсического действия представляют механизмы взаимовлияния процессов интоксикации, развивающихся под влиянием разных ядов, действующих в сочетании (одновременно или попеременно). Эти механизмы могут реализовываться на всех уровнях – от молекулярного, субклеточного и клеточного до органосистемного и организменного, – вовлекая к тому же большое число прямых и обратных связей между различными звеньями токсикодинамики и токсикокинетики.

Например, молекулярным механизмом комбинированной токсичности сложных органических соединений может быть ингибирование или, наоборот, индуцирование активности тех ферментов, которые играют важную роль в биотрансформации этих соединений, как детоксицирующей, так и приводящей к образованию более токсичных продуктов [11]. Усиление биоактивации яда может играть роль одного из механизмов потенцирования (усиления) мутагенного и канцерогенного действий органических канцерогенов в комбинации с веществами, не обладающими такими действиями, но являющимися индукторами ферментов биоактиваторов. С другой стороны, комбинированное токсическое действие менее аддитивного может быть связано с усиленной детоксикацией компонентов комбинации. Например, обнаружено, что при одновременном воздействии на свинок никеля и марганца снижается накопление никеля в печени, почках, селезенке.

Таким образом, различные механизмы могут обусловить в целом благоприятные изменения при ряде комбинированных воздействий, что, однако, не является общим правилом. Особую важность имеют те случаи, в которых проявляется противоположная направленность («порочный круг»), создавая предпосылки для усиления синергизма ядов. Например, раздражающие газы, действуя в более высоких концентрациях или в течение более длительного периода, нарушают механизмы трахеобронхиального выведения аэрозольных частиц и тем самым способствуют задержке их в легких, усиливая повреждение последних [22].

ГЛАВА 5. ОСНОВЫ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЙ ТОКСИКОЛОГИИ

5.1. Задачи и принципы

Многообразие путей и форм воздействия вредных веществ на здоровье человека, необходимость их изучения и предупреждения интоксикаций привели к созданию профилактической токсикологии.

Профилактическая токсикология – это самостоятельное направление медицинской и токсикологической науки, задачей которого является всестороннее изучение взаимодействия организма человека и химических факторов среды, оценка реальной опасности веществ, обоснование их минимально действующих и безопасных количеств, а также допустимых пределов риска с целью профилактики неблагоприятного влияния на здоровье человека.

Методология профилактической токсикологии помимо изучения действия вещества с позиции критерия вредности и установления количественных параметров воздействия базируется также на необходимости оценки действия вещества на организм с целью получения информации, достаточной для предупреждения вредного влияния и последующего безопасного обращения.

Основным методическим приемом профилактической токсикологии является проведение экспериментальных исследований на адекватных биологических моделях, а также анализ влияния химических веществ на здоровье человека.

Токсикологическое исследование вещества в профилактических целях состоит из следующих основных этапов:

сбор информации об основных свойствах вещества, возможных условиях обращения в окружающей среде и его воздействии на организм;

создание экспериментальных токсикологических моделей, адекватных реальным условиям воздействия вещества на организм человека;

изучение патогенетической значимости изменений, происходящих в организме при воздействии вещества, и их оценка с позиции критерия вредности;

экстраполяция полученных данных на человека, научное обоснование степени опасности вещества и регламентирование условий его обращения.

5.2. Информация об основных свойствах вещества
и условиях его воздействия на организм

Получение информации необходимо для прогноза токсичности и опасности вещества, а также для обоснования программы экспериментальных исследований по его токсиколого-гигиеническому регламентированию. Информация о веществе должна быть исчерпывающей и достоверной. Единицы измерения, в которых представляется информация, должны соответствовать международным и российским стандартам.

Сведения о веществах, подлежащих токсикологическому исследованию в профилактических целях, определены документом «Гигиенические критерии для обоснования необходимости разработки ПДК и ОБУВ (ОДУ) вредных веществ в воздухе рабочей зоны, атмосферном воздухе населенных мест, в воде водных объектов» (ГН 1.1.701–98). В зависимости от объема и характера информации решается вопрос об уровне регламентирования и программе экспериментальных исследований.

Наряду с условиями производства и применения вещества, знание которых является обязательным, необходимы сведения о его строении, то есть эмпирическая и структурная формулы, а также известные синонимы и торговые наименования.

Кроме того, первостепенное значение имеет идентификация вещества в соответствии с международными требованиями. Таковыми являются «Правила Международного союза теоретической и прикладной химии», а также система идентификации CAS (Chemical Abstract Servise). Соблюдение указанных условий позволяет быть уверенным в том, что речь идет именно о том веществе, токсические свойства которого подлежат изучению [22].

5.3. Создание экспериментальных моделей, адекватных условиям
воздействия вещества на организм

Воспроизведение в эксперименте на животных процессов взаимодействия химического вещества и организма составляет сегодня методическую основу большинства токсикологических исследований [35]. В качестве подопытных животных в токсикологических исследованиях используются преимущественно грызуны: кролики, морские свинки, белые крысы, мыши. Значительно реже используются собаки и кошки. Наиболее массово токсикологические эксперименты проводятся на беспородных животных, белых крысах и мышах. В тех случаях, когда возникает необходимость изучения влияния химических веществ на специфические функции, преимущественно свойственные отдельным видам или породам животных, используют так называемых линейных животных, получаемых в результате близкородственного разведения.

Токсикологические исследования на биологических моделях в профилактической токсикологии занимают ведущее место и проводятся в следующих целях:

установление основных параметров токсичности веществ при остром, подостром и хроническом воздействии (LD₅₀, LC₅₀, Lim_ас, Lim_сh и др.) при адекватных реальным условиям путях поступления в организм (токсикометрия);

выяснение преимущественно поражаемых органов и систем при различных условиях, путях и времени воздействия, изучение патогенеза интоксикаций;

изучение механизма действия вещества и его превращения в организме;

изучение способности вещества вызывать отдаленные последствия интоксикаций и воздействовать на наследственные свойства;

оценка полученных результатов исследований с позиции «критерия вредности», обоснование показателей опасности и допустимых количеств вредных веществ, а также пределов риска;

разработка методов специфической и неспецифической профилактики и терапии отравлений.

5.4. Изучение патогенетической значимости изменений в организме
и их оценка с позиции критерия вредности

При рассмотрении в динамике реакций организма на повторные воздействия обращает на себя внимание то, что она не является монотонной. Будучи направленной на поддержание уровня гомеостаза, сохранение постоянства внутренней среды организма и его способности адаптивно реагировать на действие экзогенных факторов, реакция адаптивных систем характеризуется закономерной сменой состояний. Длительность и стабильность реакции зависит от свойств вещества, количества и продолжительности действия, а также от исходного состояния организма [22].

Сначала поступление вещества в организм вызывает первичную реакцию, являющуюся ответом реагирующих систем на информацию от рецепторов о поступлении в организм токсичного агента.

Следующий период, наступающий вслед за первичной реакцией, – первичная декомпенсация. Он связан с токсическим действием вещества и характеризуется снижением адаптационных свойств организма [33].

Последним периодом (фазой) интоксикации является стадия декомпенсации, сопровождающаяся стабильными патологическими изменениями, характерными для действия вещества, а также снижением уровня гомеостаза.

Существенное значение имеет зависимость периодичности смены фаз интоксикации от времени и количества действующего вещества. Установлено, что каждая последующая фаза интоксикации может наступить лишь в том случае, если количество поступающего в организм вещества достаточно для «накопления эффекта» и его динамического развития, поэтому по динамике смены фаз возможно определение близости испытуемой концентрации (дозы) к пороговой.

В качестве порога вредного действия принято считать такое количество вещества, при воздействии которого в организме (при конкретных условиях поступления вещества) возникают изменения, выходящие за пределы физиологических приспособительных реакций, или скрытая (временно компенсированная) патология.

Порог вредного действия имеет следующие признаки:

изменения достоверно отличаются от параллельного контроля и выходят за пределы физиологических колебаний для данного вида животного в данное время года;

наличие скрытых нарушений гомеостаза, выявляемых при помощи различного рода нагрузок;

изменение достоверно и устойчиво (более месяца) от параллельного контроля, хотя и не выходит за пределы физиологической нормы.

Установление порогов действия ядов в профилактической токсикологии производится в отношении количеств вещества, действующих в течение заданных параметров времени. Наиболее информативными величинами являются порог однократного (острого) действия Lim_ас и порог хронического действия Lim_сh. Время экспозиции при установлении порогового показателя определяется задачей эксперимента и его длительностью. Устанавливаются также пороги по ряду специфических показателей (Lim_sp), к которым относятся пороги раздражающего действия, аллергенного, обонятельного и др.

Степень токсичности установленной пороговой величины обусловлена точностью методов индикации, числом подопытных животных, числом испытуемых доз (концентраций), диапазоном исследуемых величин, возможностью поддержания стабильных уровней доз, выбранным математическим методом и т. д. Технически более сложно установление пороговых величин веществ, обладающих высокой токсичностью и узкой зоной токсического действия [22].