Классификация экспериментальных эпидемиологических исследований.

• Рандомизированноеклиническоеисследование(РКИ):оценкапакн!щгав>ной эффективности и безопасности иммунобиологических препаратов и ЛС.

• Рандомизированное полевое исследование: оценка потенциальной эф­фективности и безопасности иммунобиологических препаратов.

• Сплошное полевое исследование: оценка реальной эффективности и бе­зопасности иммунобиологических препаратов и ЛС.'

До появления на аптечных полках фармацевтический продукт прохо­дит серьезные испытания. В мире принята следующая практика: сначала эти испытания проводят в рамках доклинической стадии, подразумевающей разработку препарата в научных центрах и лаборато­риях. Обычно организации, разрабатывающие новые препараты, назы­вают организациями исследования и развития). В крупных фармацевтических компаниях существуют отделы исследо­ваний и развития. Однако немало и мелких компаний, разрабатывающих 3—4 новых препарата или даже

всего один препарат. Часто финансирование таких компаний обеспе­чено выпуском акций, под которые мобилизуют средства для проведе­ния исследований. По завершении доклинической фазы такие могут продать свою формулу крупным фарма­цевтическим фирмам или начать проведение клинических исследований (КИ) самостоятельно. Как правило, у них нет ни опыта, ни возможности вести КИ, тогда они начинают сотрудничество с контрактными исследо­вательскими организациями.

Стадии разработки препарата

• Разработка формулы. В исследователь­ских лабораториях разрабатывают концепцию нового продукта. Ха­рактеристики продукта должны быть направлены на положительное воздействие на нежелательные патологические состояния пациента или на замедление /предотвращение их развития.

• Доклинические испытания). Для того чтобы дока­зать отсутствие у продукта каких-либо побочных эффектов и его эф­фективность в заявленной области медицины, проводят испытание на животных (мышах, крысах, собаках и обезьянах). Это доклиничес­кий этап исследования. Цель этапа — доказать, что продукт не обла­дает канцерогенным, мутагенным, тератогенным действием. Также доклиническое исследование позволяет понять взаимодействие про­дукта с организмом. Как только фармацевтическая компания дока­зывает безопасность продукта и возможную эффективность в испы­тании на животных, она передает эту информацию регулирующим органам государства (в России это Государственный фармакологи­ческий комитет Минздрава РФ). Результат этого обращения — офи­циальное разрешение на начало КИ.

• Клиническое исследование. Его про­водят уже на людях. КИ лекарственного средства — процесс дли­тельный, он может занять несколько лет. В каждую последующую фазу вовлекают все больше и больше испытуемых. Выделяют три фазы исследования. Существует и четвертая, постмаркетинговая (пострегистрационная), фаза, когда за действием продукта наблю­дают уже после его выхода на рынок лекарственных (профилакти­ческих) средств. Чтобы обеспечить безопасность и эффективность продукта, компания-производитель обязана анализировать резуль­таты каждой фазы.

Фазы испытаний иммунобиологических препаратов

1фаза. Лабораторные испытания вакцин — доклиническое изучение на лабораторных животных токсичности и безопасности, физических свойств, химического состава препарата. Изучение иммуногенности на лабораторных животных. Определение концентрации антигена. // фаза. Ограниченные исследования на иммуногенность и безопас­ность. Определение правильной концентрации антигена, числа ком­понентов вакцины, техники изготовления, эффекта последующих доз и основных побочных реакций. Окончательный выбор типа вакцины для проведения третьей фазы (РКИ). Исследование проводят только после положительного заключения этического комитета, национального органа контроля медико-биологических препаратов на добровольцах. III фаза. Широкомасштабные испытания вакцин на здоровых паци­ентах (тысячи добровольцев). Определение эффективности вакцины и побочных реакций; длительности наблюдения (обычно 1—2 года, но не менее 6 мес). Измерение эффективности, установление частоты и типовпобочныхреакций (рандомизированноеполевое исследование). VIфаза. Постлицензионный контроль качества вакцин. Продолжение исследования частоты и силы побочных реакций, реальной эффектив­ности в полевом опыте (сплошное полевое исследование).

Фазы клинических испытаний лекарственных средств

1фаза. Новый продукт впервые испытывают на людях. Цели этой фазы исследования связаны с безопасностью продукта. Обычно при­влекают от 20 до 100 здоровых волонтеров (добровольцев) и госпита­лизируют в специальный центр. Если испытание на здоровых добро­вольцах невозможно (ЛС для лечения онкологических заболеваний, СПИДа и др.) или бессмысленно, то можно получить разрешение на проведение первой фазы исследования на пациентах с опреде­ленным патологическим состоянием. Как правило, здоровые волон­теры получают вознаграждение. Чаще всего добровольцы — мужчины и женщины 25—30 лет (женщины не беременные и не кормящие); если препарат рассчитан на применение в педиатрии, то на более поз­дних стадиях могут участвовать дети (нерандомизированное КИ). II фаза. Оценивают эффективность и безопасность препарата у па­циентов с заболеванием, для лечения которого он и был разрабо­тан. Часто это плацебо-контролируемые исследования. Иногда эту фазу КИ разделяют еще на две фазы. Цель первой из них — оценка краткосрочной безопасности ЛС. Второй — доказательство клинической эффективности ЛС и определение терапевтического уровня дозирования при испытании на группе пациентов. Число пациентов на этом этапе варьирует от 40 до 300 и зависит от размера ожидае­мого эффекта. Если планируемый эффект значителен, достаточно небольшого числа пациентов, чтобы доказать статистическую значи­мость эксперимента. С другой стороны, если эффект выражен в не­достаточной степени, пациентов необходимо гораздо больше (ран­домизированное или нерандомизированное КИ). IIIфаза. ЛС испытывают на больших группах пациентов (сотни чело­век) разного возраста, с различной сопутствующей патологией, в мно­гочисленных научно-исследовательских центрах различных стран. Исследования этой фазы часто бывают рандомизированными конт­ролируемыми. В них изучают все аспекты лечения, включая оценку показателя «риск/польза». На основании результатов КИ Государс­твенный фармакологический комитет Минздрава РФ принимает ре­шение о регистрации или отказе в регистрации ЛС (РКИ). VI фаза. Наступает после того, как ЛС получил разрешение к приме­нению. Эту фазу часто называют постмаркетинговой (пострегистраци­онной). Цель исследований — выявление отличий нового ЛС от дру­гих препаратов в данной фармакологической группе, сравнение его эффективности с аналогами, уже реализуемыми на рынке, демонс­трация пользы с точки зрения экономики здравоохранения, а также выявление и определение ранее неизвестных или неправильно опре­деленных побочных эффектов и факторов риска. В результате безо­пасность и эффективность ЛС могут быть периодически пересмотрены в соответствии с новыми клиническими данными по его применению (сплошное/рандомизированное клиническое/полевое исследование).

Критерии включения и исключения

Критерии включения пациентов (обследуемых). Необходимы для опи­сания популяции (генеральной совокупности), которой соответствуют включенные в исследование пациенты.

Критерии исключения. Необходимы для создания однородной вы­борки, т. е. меньшей вариабельности переменных в исходном состо­янии и в оценке величины эффекта вмешательства. Из числа участ­ников КИ исключают лица с тяжелыми сопутствующими болезнями, состоянием, угрожающим жизни или мешающим выполнять условия эксперимента (например, с деменцией). Таким образом статистичес­кая чувствительность эксперимента растет.

Согласие участников

В идеале все пациенты, подходящие под критерии включения, должны участвовать в испытании. На практике же не все пациенты дают согласие. Одни могут предпочесть какой-либо из испытываемых мето­дов лечения и не желают предоставлять его выбор случаю. Другие в прин­ципе не хотят быть объектом исследования или избирают иной способ лечения. Таких пациентов в исследование не включают. Необходимо, чтобы отклик, т. е. доля людей, откликнувшихся на про­сьбу участвовать в исследовании, был достаточно высок, не менее 80 %. Пациенты будут следовать рекомендациям в зависимости от приемле­мости исследования. Результаты лечения таких пациентов выше и не за­висимы от лечения. Испытуемые, активно выбирающие некоторый ме­тод лечения, лечатся старательнее, правильнее выполняют назначения. Это свойство людей называют аккуратностью или исполнительностью, но чаще — комплайенс.

Планирование количества участников

Количество включенных в эксперимент пациентов (размер выборки) должно быть обосновано, при этом исходят из:

• предполагаемого уровня эффективности;

• структуры исследования;

• заранее установленного порога статистической значимости обнару­жения эффекта.

• распространенности заболевания.

При планировании исследования рассчитывают, чтобы количество пациентов было достаточным для обнаружения предполагаемого эф­фекта. Вычисления довольно сложны, их выполняют с помощью статис­тических программ.

Рандомизация— случайное распределение пациентов по группам. Ее цель — минимальные различия между группами, по всем признакам но­сящим случайный, а не преднамеренный характер. Из принципа случай­ного комплектования групп исходит методология статистического ана­лиза данных: различия групп по определению случайны.

Рандомизацию проводят разными способами: использование таблиц случайных чисел, компьютерных программ. Иногда рандомизацию под­меняют псевдорандомизацией (распределение в группы по первой букве имени, дате рождения, номеру медицинской карты, дню недели поступ­ления в клинику и т. д.). Ее применение может повлиять на правильность формирования выборки и, соответственно, на оценку результатов. Самое неблагоприятное следствие псевдорандомизации — будет известна при­надлежность каждого пациента к конкретной группе (основной или кон­трольной). Таким образом, не будет выполнено главное условие рандо­мизации — сокрытие ее результатов; не будет реализована важнейшая ее функция — обеспечение слепого характера исследования. В исследова­ниях, где не были приняты меры по сокрытию результатов рандомизации или сокрытие было недостаточным, оценка эффективности вмешатель­ства оказалась завышена примерно на 25 %. Для обеспечения сокрытия принимают надежные технические меры (например, после регистрации пациента, давшего согласие на испытание, информацию о нем заносят в БД организатора исследования).

Плацебо

При оценке эффективности нового препарата возникает вопрос о его действенности, т. е. способности уменьшить вероятность развития небла­гоприятных исходов по сравнению с отсутствием вмешательства. В кон­трольной группе отсутствие вмешательства может быть психологически неприемлемо для пациентов, приводя к неисполнению ими режима ис­пытания. Больные, оставшиеся без лечения, переходят на самолечение. Именно поэтому пациентам контрольной группы дают вещество (прово­дят процедуры), неотличимое от активного вмешательства. Обычно пла­цебо — это лекарственная форма, лишенная активного компонента, на­пример таблетированная форма, идентичная активной по цвету, форме, но содержащая только индифферентное вещество — каолин, крахмал, для инъекционных форм — изотонический раствор хлорида натрия. При­менение плацебо не всегда возможно, а иногда и неэтично, например, когда больных недопустимо лишать эффективного лечения. Тогда кон­трольной группе назначают стандартное лечение и плацебо, а основной группе — стандартное лечение и исследуемый препарат. Действенность нового ЛС легче показать в сравнении с плацебо, при сравнении с уже существующим ЛС надо доказать больший или такой же эффект нового препарата.

Полагают, что применение плацебо дает положительный эффект, «эф­фект плацебо». Благоприятный эффект плацебо связан с его психоло­гическим действием на больного. Плацебо оказывает незначительное влияние только на исходы, отражающие субъективное состояние боль­ного (качество сна, интенсивность боли). На клинически важные исходы прием плацебо не влияет (продолжительность жизни, длительность ре­миссии, функциональный дефект и т.д.).

Слепой метод

Главное условие правильности организации испытания — «ослепле­ние» участников, т. е. сокрытие принадлежности каждого из них к конт­рольной или основной группе. Это необходимо для предотвращения сис­тематических ошибок. Иногда вместо «ослепление» применяют термин «маскирование».

• «Слепое испытание» — если лечение известно исследователю, но не­известно пациенту.

• «Двойное слепое испытание» — если о принадлежности каждого паци­ента к конкретной группе не известно ни пациенту, ни исследователю.

• «Тройные слепые испытания» — если результат рандомизации скрыт не только от пациента и исследователя, но и от статистика, анализи­рующего данные.

• «Четверное испытание» — если привлекают второго исследователя для оценки эффективности ЛС у пациентов при сокрытии от него ре­зультатов рандомизации.

• Открытые РКИ — если результат рандомизации не скрывают.