Уменьшение биосинтеза простагландинов

В 1971 г. профессор фармакологии Королевского колледжа хирургов в Лондоне Джон Роберт Вейн открыл, что НПВС обратимо или необратимо ингибируют ЦОГ различных тканей и таким образом уменьшают продукцию простагландинов. За исследования в области химии и биохимии простагландинов Вейн и шведские ученые Суне Бергстрем и Бенгт Самуэльсон в 1982 г. были удостоены Нобелевской премии.

Таблица 46-1.Нестероидные противовоспалительные средства

Продолжение табл. 46-1

Окончание табл. 46-1

Примечание: * парацетамол оказывает жаропонижающее и анальгетическое действие

Рис. 46-1.Влияние нестероидных противовоспалительных средств на метаболизм арахидоновой кислоты. ЛТ - лейкотриены; ПГ - простагландины

Фосфолипиды клеточных мембран под влиянием фосфолипазы А₂ высвобождают арахидоновую кислоту, которая затем подвергается окислению и циклизации в эндопероксиды (простагландины G₂, Н₂) ферментом ЦОГ¹. Дальнейшее превращение нестабильных эндопероксидов в стабильные простагландины катализирует изомераза (рис. 46-1).

Известно несколько изоферментов ЦОГ, кодируемых различными генами. ЦОГ-1 как структурный (конституциональный) фермент постоянно присутствует в ЭПР клеток (за исключением эритроцитов). Она участвует в продукции простагландинов, регулирующих физиологические процессы, например катализирует образование простациклина

(вазодилататора и антиагреганта), гастропротективных простагландинов, а также простагландинов, повышающих почечный кровоток, клубочковую фильтрацию, выведение ионов и воды (табл. 46-2).

Таблица 46-2.Рецепторы и эффекты простагландинов и тромбоксана

Примечания. ↑ - повышение; ↓ - снижение; ИФ₃ - инозитолтрифосфат; ДАГ -диацилглицерол; цАМФ - циклический аденозинмонофосфат; G - G-белок.

Фермент ЭПР и ядерной мембраны ЦОГ-2 является структурным только в головном мозге, почках, костях, репродуктивной системе у женщин (регулирует овуляцию). Активность ЦОГ-2 в 10-80 раз возрастает при воспалении, что втрое повышает уровень простагландинов в воспаленной ткани. Индукторами ЦОГ-2 являются цитокины (интерлейкин-1, фактор некроза опухоли-α), бактериальные липополисахариды, ингибиторами - глюкокортикоиды и интерлейкин-4.

Образуемые под влиянием ЦОГ-2 простагландины участвуют в развитии и прогрессировании острого и хронического воспаления. Простагландин Е₂, расширяя артериолы, увеличивает приток крови в зону воспаления. Напротив, простагландин F_2α суживает вены и затрудняет отток крови. В результате расширяются капилляры очага воспаления, возрастает их проницаемость, развивается экссудация. Кроме того, простагландины потенцируют действие других медиаторов воспаления - гистамина, серотонина, брадикинина, увеличивают выход ферментов лизосом, активируют ферменты резорбции костной ткани - коллагеназу и металлопротеиназы. В пораженных суставах больных ревматоидным артритом экспрессия ЦОГ-2 возрастает в капиллярах синовиальной оболочки, синовиоцитах, хондроцитах и лейкоцитах клеточного инфильтрата. Возможно, простагландин Е₂, синтезируемый под влиянием ЦОГ-2 в суставном хряще, выполняет хондропротективную функцию.

¹ На первом этапе ЦОГ за счет бисоксигеназной активности превращает арахидоновую кислоту в простагландин G₂, затем из нестабильного простагландина G₂ в пероксидазной реакции образуется простагландин Н₂.

Активный центр ЦОГ локализован в узкой части гидрофобного канала, сформированного α-спиралью в пределах клеточной мембраны. Это облегчает взаимодействие арахидоновой кислоты с ферментом. Участок связывания арахидоновой кислоты содержит в положении 385 тирозин, который окисляется в процессе образования эндопероксидов. Пространственная кристаллографическая структура изоферментов ЦОГ различается. В составе ЦОГ-1 находится заряженный остаток аргинина, обеспечивающий высокий аффинитет к большинству НПВС. ЦОГ-2 имеет более широкий и гибкий гидрофобный канал и дополнительную внутреннюю полость, созданную валином.

НПВС по конкурентному типу вытесняют арахидоновую кислоту из верхней части канала, при этом ацетилсалициловая кислота необратимо ацетилирует серин в положении 530 ЦОГ-1 и в положении 516 ЦОГ-2.

Противовоспалительный эффект НПВС обусловлен блокадой ЦОГ-2. Индекс ингибирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 составляет для индометацина - 30, диклофенака - 2,2, мелоксикама - 0,33, нимесулида - 0,2, целекоксиба и эторикоксиба - 0,001. Таким образом, неселективные НПВС сильнее подавляют ЦОГ-1, что нарушает свертывание крови, функции почек и оказывает нежелательное влияние на пищеварительный тракт. Ацеклофенак в малых дозах, мелоксикам, нимесулид более селективно ингибируют ЦОГ-2, взаимодействуя ригидной боковой цепью с дополнительной полостью этого изофермента. Нимесулид образует с ЦОГ-1 быстродиссоциирующий комплекс, но стабильно блокирует ЦОГ-2. Максимально выраженным селективным влиянием на ЦОГ-2 обладают целекоксиб и эторикоксиб. Их полярная сульфонамидная группа неконкурентно блокирует активный центр ЦОГ-2, находящийся в боковой полости фермента.

Корреляция между противовоспалительным влиянием НПВС и снижением активности ЦОГ прослеживается не во всех случаях. Противовоспалительные дозы ацетилсалициловой кислоты и индометацина значительно выше доз, в которых они ингибируют синтез простагландинов. В эксперименте ацетилсалициловая кислота и индометацин при введении в малых дозах в боковые желудочки головного мозга подавляют воспалительный отек конечностей. Это свидетельствует в пользу центральных нейрогенных механизмов противовоспалительного эффекта.

Парацетамол ингибирует ЦОГ в ЦНС, препятствуя активации фермента перекисными продуктами. Он обладает жаропонижающим и анальгетическим эффектами и лишен противовоспалительных свойств (в нейтрофилах и макрофагах очага воспаления образуется большое количество продуктов перекисного окисления).

Таким образом, можно предложить классификацию НПВС по степени селективного ингибирования изоферментов ЦОГ:

• селективные ингибиторы ЦОГ-1 - ацетилсалициловая кислота в малых дозах;

• неселективные ингибиторы ЦОГ - большинство НПВС;

• преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ-2 - мелоксикам, нимесулид, ацеклофенак в малых дозах;

• специфические ингибиторы ЦОГ-2 - целекоксиб, эторикоксиб;

• ингибиторы ЦОГ в ЦНС - парацетамол.

В последнее время стало известно, что ЦОГ-2 образует простагландины, активирующие рецепторы в ядре клеток. Это позволяет регулировать функции генов. Гиперэкспрессия ЦОГ-2:

• стимулирует апоптоз нейронов при эпилепсии;

• повышает фагоцитарную активность микроглии с последующей гибелью нейронов при болезни Альцгеймера;

• увеличивает секрецию ренина, вызывает протеинурию;

• служит фактором риска рака молочных желез, предстательной железы, аденокарциномы желудка и прямой кишки.

ЦОГ-2 катализирует метаболическую активацию канцерогенов, способствует реализации аутопролиферативного сигнала, усиливает ангиогенез в ткани опухоли, ее метастазирование, подавляет апоптоз опухолевых клеток и местный противоопухолевый иммунитет. По данным эпидемиологических исследований, у больных, регулярно принимающих НПВС, рак толстого кишечника встречается на 40-50% реже, чем в общей популяции. Целекоксиб рекомендован как противоопухолевое средство при полипозе прямой кишки. При назначении НПВС в онкологии следует учитывать большой риск побочных эффектов.

ЦОГ-2, участвуя в развитии воспаления в стенке сосудов, способствует прогрессированию атеросклероза и дестабилизации атеросклеротической бляшки. При тяжелой ИБС и артериальной гипертензии целекоксиб улучшает эндотелийзависимую вазодилатацию, повышает экспрессию синтазы NO, снижает в крови содержание интерлейкина-1, С-реактивного белка, ЛНП.