Производные ксантина

Ксантин - это окисленный пурин, аналог мочевой кислоты. В медицинской практике используют несколько производных ксантина.

• Кофеин - 1,3,7-триметилксантин, оказывает психостимулирующее и аналептическое действие.

• Теофиллин - 1,3-диметилксантин, оказывает аналептическое, миотропное спазмолитическое и мочегонное действие.

• Теобромин - 3,7-диметилксантин, оказывает миотропное спазмолитическое и мочегонное действие.

Таким образом, психомоторным стимулятором является только кофеин.

Ксантины содержатся в ряде природных источников.

• Лист чайного куста содержит 1,5% кофеина и следы теофиллина.

• Семена кофе, получившего название по стране происхождения (Каффа, Африка), содержат 2,0-2,5% кофеина.

• Семена шоколадного дерева содержат 2% теобромина и следы кофеина.

• Лист падуба парагвайского, из которого готовят напиток мате, содержит 2% кофеина.

• Орех кола содержит 2% кофеина.

• Семена бразильского кустарника гуарана содержат 4-6% кофеина.

Кофеинстимулирует умственную работоспособность, повышает двигательную активность и скорость реакций, уменьшает усталость. Людям со слабым типом высшей нервной деятельности кофеин рекомендуется принимать в малых дозах, лицам с сильным типом требуются существенно большие дозы. Кофеин тонизирует дыхательный центр, повышая его чувствительность к углекислому газу и ацидозу. При увеличении дозы кофеин тонизирует сосудодвигательный центр и активирует центр блуждающего нерва.

Как известно, в центральной и периферической нервной системе функционируют пуринергические нейроны. Они выделяют либо аденозин (нуклеозид, состоящий из аденина и рибозы), либо АТФ. Эти медиаторы взаимодействуют со специфическими рецепторами на пост-синаптической мембране нейронов или эффекторных органов. Пуринергические волокна иннервируют сердце, кровеносные сосуды, почки, желудок, кишечник, жировую ткань. АТФ содержится также в окончаниях адренергических и холинергических волокон.

Идентифицировано несколько типов пуриновых рецепторов: пуриновые рецепторы первого типа (Р1) или рецепторы аденозина (А) подразделяют на типы А₁ и А₂.

А₁-рецепторы связаны с G-белком и, ингибируя аденилатциклазу, замедляют синтез цАМФ. Они также блокируют кальциевые каналы и увеличивают проницаемость мембран для K+. А₁-рецепторы уменьшают выделение нейромедиаторов - дофамина, норадреналина, серотонина, ацетилхолина, глутаминовой кислоты.

Активация А₁-рецепторов вызывает ряд эффектов.

• Угнетение ЦНС, что проявляется уменьшением спонтанной активности нейронов, двигательной активности, противотревожным и противосудорожным эффектами, центральной миорелаксацией, угнетением дыхания.

• Ослабление сердечной деятельности с уменьшением частоты и силы сердечных сокращений, ухудшением атриовентрикулярной проводимости.

• Сужение приносящей артериолы почечных клубочков, уменьшение скорости клубочковой фильтрации и образования первичной мочи.

• Угнетение выделения ренина и эритропоэтина в почках.

• Подавление липолиза в жировой ткани.

А₂-рецепторы активируют аденилатциклазу и повышают синтез цАМФ. При активации А₂-рецепторов расширяются сосуды (но суживается приносящая артериола почечных клубочков), возрастает продукция эритропоэтина, тормозится агрегация тромбоцитов.

Аденозин вызывает бронхоспазм у больных бронхиальной астмой; стимулирует выделение гистамина из тучных клеток; улучшает процессы всасывания в кишечнике, поскольку расширяет мезентериальные сосуды; подавляет перистальтику кишечника; модулирует секрецию желудочного сока и сока поджелудочной железы.

Пуриновые рецепторы второго типа (Р2) реагируют на АТФ и в меньшей степени - на аденозин. Лигандсвязывающий участок Р2Х-рецептора расположен внеклеточно, два концевых фрагмента находятся внутри клеток. Р2Х-рецептор при участии трех субъединиц образует ионный канал для транспорта ионов натрия, калия и кальция. Подтипы этих рецепторов широко представлены не только в нервных клетках и гладких мышцах, но и в иммунных клетках, клетках крови и эпителии, контактируют с другими циторецепторами и ионными каналами («cross-talk»).

Р2Y-рецептор ассоциирован с G-белком, состоит из семи трансмембранных фрагментов и образует по три внутри- и внеклеточных петли, стимулирует синтез ИФ₃ и ДАГ. Подтипы Р2Н-рецепторов идентифицированы в нервных и иммунных клетках, тромбоцитах, эндотелии, эпителии, остеокластах. Они регулируют нервную передачу, сосудистый тонус, повышают агрегацию тромбоцитов.

Кофеин блокирует A₁-рецепторы и повышает синтез цАМФ. В больших дозах кофеин также ингибирует изоферменты фосфодиэстеразы III, IV и V, что задерживает инактивацию цАМФ. В итоге под влиянием кофеина значительно увеличивается содержание цАМФ в ЦНС, сердце, гладких и скелетных мышцах, жировой ткани.

Кофеин стимулирует выделение нейромедиаторов. Усиление передачи в дофаминергических синапсах сопровождается психостимулирующим эффектом. Облегчение холинергической передачи в коре больших полушарий и гиппокампе улучшает умственную деятельность, а в продолговатом мозге - тонизирует дыхательный центр. Усиление передачи в адренергических синапсах гипоталамуса и продолговатого мозга повышает тонус сосудодвигательного центра.

Кофеин при участии многочисленных механизмов влияет на функции сердечно-сосудистой системы. При этом действие на разные уровни регуляции сердечной деятельности и сосудистого тонуса может быть антагонистическим, а интегральные показатели мало изменяются. Результат зависит от исходного баланса различных механизмов регуляции.

Кофеин обладает прямыми кардиостимулирующими свойствами, вызывая накопление цАМФ в кардиомиоцитах. Он усиливает сокращения миокарда в норме и при сердечной недостаточности, значительно повышает потребность сердца в кислороде. ЧСС под действием кофеина изменяется неоднозначно: возможна как тахикардия (вследствие повышения автоматизма синусного узла), так и брадикардия (из-за активации центра блуждающего нерва), а также возможно отсутствие изменений.

Кофеин суживает сосуды кожи, слизистых оболочек и органов брюшной полости, находящиеся под контролем сосудодвигательного центра. Напротив, расширяет коронарные сосуды, сосуды легких и скелетных мышц, тонус которых регулируется при участии цАМФ. В итоге кофеин мало изменяет нормальное АД и повышает его при нетяжелой артериальной гипотензии.

У здоровых людей кофеин увеличивает потребность нейронов в кислороде и ухудшает мозговой кровоток, повышая сопротивление сосудов. Однако при спазме мозговых сосудов он может оказывать спазмолитическое действие и улучшать кровоснабжение мозга. Кофеин уменьшает головную боль при мигрени.

Среди других периферических эффектов кофеина имеют значение:

• расслабление гладких мышц бронхов и желчевыводящих путей;

• мочегонное действие (усиливает кровоток в почках, увеличивает скорость клубочковой фильтрации, подавляет канальцевую реабсорбцию);

• стимуляция секреции желудочного сока (кофеин используют для дифференциальной диагностики функциональной и органической секреторной недостаточности желез желудка);

• усиление липолиза, гликогенолиза, глюконеогенеза, повышение основного обмена на 10-25%.

Кофеин хорошо всасывается при приеме внутрь и создает максимальную концентрацию в крови через 30-60 мин. Быстро проникает через гистогематические барьеры. В печени подвергается деметилированию с образованием трех активных метаболитов - теобромина, теофиллина и параксантина. Метаболиты и неизмененный кофеин (10% принятой дозы) выводятся почками. Период полуэлиминации составляет 3,5 ч, у детей первых месяцев жизни он увеличен вдвое.

Кофеин назначают для уменьшения сонливости, вялости, астении, умственной истощаемости; повышения умственной работоспособности у здоровых людей; тонизирования дыхательного центра и ликвидации артериальной гипотензии центрального генеза при травмах, интоксикациях, инфекционных болезнях; для улучшения мозгового кровообращения, если его расстройство вызвано неадекватным расширением сосудов мозга в ответ на падение АД. Кофеин в качестве психостимулятора принимают внутрь в первой половине дня. Кофеин как аналептик вводят подкожно.

Злоупотребление кофеином, а также крепким чаем и кофе может вызывать немотивированное беспокойство, инсомнию, ипохондрию, тремор, сухость слизистых оболочек, дискинезию глазных мышц, звон в ушах, тахикардию, аритмию, миокардит, нарушение кровообращения в конечностях, утяжеление течения ИБС, учащенное мочеиспускание, боль в животе, диарею. Развивается психическая зависимость (теизм).

Кофеин противопоказан при инсомнии, повышенной возбудимости, выраженном атеросклерозе и артериальной гипертензии, органических заболеваниях сердечно-сосудистой системы, глаукоме, в старческом возрасте.