ПРИМЕНЕНИЕ И ОСОБЕННОСТИ ДЕЙСТВИЯ НООТРОПНЫХ СРЕДСТВ

Показаниями к назначению ноотропных средств служат различные нарушения ЦНС.

• Олигофрения, детский церебральный паралич, синдром дефицита внимания с гиперактивностью у детей, профилактика церебральных нарушений у новорожденных из групп повышенного риска.

• Атеросклероз мозговых сосудов, дисциркуляторная и гипертоническая энцефалопатия, острые нарушения мозгового кровообращения и их последствия.

• Мнестические нарушения при алкоголизме, наркомании, эпилепсии, нейроинфекциях.

• Посттравматические острые и хронические поражения головного мозга.

• Астения и депрессия при соматических, неврологических и психических заболеваниях.

• Тяжелый стресс с переутомлением, нарушением психической и социальной адаптации, синдром хронической усталости.

• Центральное, периферическое и постконтузионное головокружение.

• Кортикальная миоклония, нарушения равновесия.

• Кома сосудистой, токсической или травматической этиологии.

Таким образом, ноотропные средства применяют при нарушениях высших функций головного мозга, вызванных патологическими процессами или стрессовым воздействием физических, химических, биологических и социальных факторов. Иногда ноотропные средства принимают здоровые люди, когда в условиях экстремальной нагрузки необходимо повысить умственную работоспособность, концентрацию внимания, продуктивность работы, организованность, способность к планированию и принятию решений, скорость извлечения следа памяти и объем запоминаемого, провести коррекцию суточных биоритмов. Эффективность терапии зависит от возраста пациента: чем он моложе, тем лучше ответ на лечение.

Пирацетамоказывает мнемотропное, стрессопротективное и противотревожное действие, поскольку связывается с активированными при страхе и тревоге бензодиазепиновыми рецепторами. Противотревожный эффект повышает эмоциональную реактивность в условиях конфликтной ситуации. Таким образом, пирацетам является дневным анксиолитиком. Его считают средством выбора при экзаменационном стрессе, когда имеют значение ноотропные свойства. Антиагрегантное действие пирацетама выражено не меньше, чем у ацетилсалициловой кислоты. При внутривенном или внутримышечном введении пирацетам уменьшает угнетение ЦНС у больных, находящихся в состоянии сопора и комы.

Пирацетам полностью всасывается при приеме внутрь, не взаимодействует с пищей, не связывается с белками плазмы, накапливается в коре больших полушарий, базальных ганглиях и мозжечке. Около 95% дозы выводится в неизмененном виде почками в течение 30 ч.

Фонтурацетампо антиамнестическому и противогипоксическому действию в 20-25 раз превосходит пирацетам, оказывает тимоаналептическое, психостимулирующее, противотревожное, противосудорожное, анальгетическое, анорексигенное действие, повышает устойчивость к стрессу, тормозит агрегацию тромбоцитов, снижает в крови концентрацию антител к белку миелина. Эффекты фонтурацетама развиваются быстрее, чем действие пирацетама. Фонтурацетам стабилизирует внутриглазное давление после его нормализации у больных открытоугольной глаукомой. Полностью всасывается из кишечника при приеме внутрь, элиминируется с мочой и желчью в неизмененном виде. Фонтурацетам рекомендован космонавтам для повышения физической и умственной работоспособности.

Пикамилон^♠уменьшает активность МАО и ацетилхолинэстеразы, активирует антиоксидантные системы головного мозга, отличается умеренным противотревожным действием со стимулирующим компонентом, значительно улучшает мозговое кровообращение, препятствует прогрессированию атеросклероза; как ингибитор ГАМК-аминотрансферазы повышает в головном мозге содержание ГАМК.

Пиритинолувеличивает проницаемость ГЭБ для глюкозы, жирных кислот, ацетата и аминокислот, стимулирует их окисление с образованием АТФ в нейронах, уменьшает концентрацию лактата, создает условия для протекания метаболических процессов без увеличения потребности в кислороде, а также стимулирует синтез белка и облегчает поступление ионов натрия в нейроны. Под влиянием пиритинола в головном мозге увеличиваются содержание ацетилхолина и дофамина, количество и чувствительность холинорецепторов, он препятствует гибели холинергических нейронов. Пиритинол также является антагонистом бензодиазепиновых рецепторов, ассоциированных с ГАМК_А-рецепторами.

Пиритинол занимает промежуточное положение между ноотропными средствами и психостимуляторами. Он активирует идеаторную и моторную сферы деятельности, увеличивает физическую выносливость. Назначение этого ноотропного средства в геронтологической практике ограничено из-за выраженного психостимулирующего эффекта.

Гамма-аминомасляная кислотапредставляет собой ГАМК в чистом виде. Наряду с мнемотропным действием уменьшает ЧСС и АД у больных артериальной гипертензией, ускоряет пробуждение при коме, нормализует концентрацию глюкозы в плазме при гипергликемии, оказывает умеренное противосудорожное действие при эпилепсии.

Фенильное производное ГАМК аминофенилмасляная кислота(фенибут^♠) является агонистом ГАМК_в-рецепторов, стимулирует выделение ГАМК и ингибирует ГАМК-аминотрансферазу. Оказывает выраженное мнемотропное действие, проявляет свойства слабого анксиолитика с анальгетической, противосудорожной и миорелаксирующей активностью, потенцирует действие веществ, угнетающих ЦНС. Дополнительными показаниями к назначению аминофенилмасляной кислоты служат операции и болезненные диагностические процедуры, заикание, тик, спастичность.

Меклофеноксатрасщепляется в печени с образованием n-хлорфеноксиуксусной кислоты (синтетический аналог ауксина растений) и диметиламиноэтанола (активный антиоксидант). Меклофеноксат оказывает мнемотропное, нейропротективное и психостимулирующее действие. Активирует транспорт глюкозы через ГЭБ и окислительное фосфорилирование с образованием АТФ в нейронах, стабилизирует мембраны митохондрий, облегчает синаптическую передачу и увеличивает число холинорецепторов. В эксперименте способствует исчезновению гранул липофусцина (нейроны старых животных мало отличаются от нервных клеток молодых животных). Диметиламиноэтанол используют в качестве ноотропного и антиастенического средства под названием деанола ацеглумат.

Гопантеновая кислота- кальциевая соль D-гомопантотеновой кислоты, у которой фрагмент β-аланина замещен на ГАМК. В норме содержание гомопантотеновой кислоты в головном мозге составляет 0,5-1% количества ГАМК. Она служит резервной формой ГАМК. Для гопантеновой кислоты характерны выраженные мнемотропные, противосудорожные и противотревожные свойства, способность уменьшать реакцию на болевое раздражение. Это ноотропное средство усиливает окисление жирных кислот, окислительное декарбоксилирование α-кетокислот в головном мозге, стимулирует реакции цикла трикарбоновых кислот, оказывает гипохолестеринемическое действие.

Семакс- фрагмент АКТГ 4-10 с введенной стабилизирующей группой (пролил-глицин-пролил), состоит из 7 аминокислот, не обладает гормональной активностью. Регулирует экспрессию генов нейротрофических факторов. Влияет на процессы, связанные с обучением и формированием памяти. Улучшает внимание при обучении и анализе информации, консолидацию следа памяти, адаптацию к гипоксии и церебральной ишемии. Вводят интраназально, 60-70% дозы всасывается со слизистой оболочки полости носа, быстро распределяется во все органы и ткани, проникает через ГЭБ, в крови быстро метаболизируется и выводится из организма.

Ноопепт^♠представляет собой дипетид, структурно-конформационный аналог пирацетама и концевого фрагмента вазопрессина. Блокирует кальциевые и калиевые каналы нейронов, ослабляет нейротоксическое действие глутаминовой кислоты, оказывает мнемотропное, антиастеническое, мягкое психостимулирующее, антиоксидантное, тромболитическое и противовоспалительное действие.

Производное сукцината антиоксидант мексидол^♠оказывает мнемотропное, нейропротективное, противотревожное, антистрессорное и противосудорожное действие, уменьшает гипоксию и дефицит функций ЦНС при старении. Мексидол прямо тормозит свободнорадикальные процессы и активирует фермент антиоксидантной защиты супероксиддисмутазу. Повышает в мембранах нейронов содержание полярных фракций липидов, ингибирует сфингомиелиназу и препятствует активации сфингомиелинового цикла, что сопровождается меньшим образованием церамида - индуктора апоптоза нейронов в коре больших полушарий и гиппокампе. Нормализует функционирование ГАМК_А-бензодиазепинового комплекса, холинорецепторов, рецепторов серотонина, облегчают синаптическую передачу. Противогипоксический эффект мексидола обусловлен активацией энергосинтезирующей функции митохондрий.

Ноотропные средства хорошо переносятся больными. У отдельных пациентов, получающих пирацетам, пикамилон^♠, пиритинол или меклофеноксат, возникают раздражительность, беспокойство, инсомния, тревога, диспепсические нарушения, аллергические реакции. Пирацетам иногда вызывает обострение стенокардии у людей пожилого возраста. Больным сахарным диабетом необходимо учитывать большое количество сахара в составе гранул пирацетама. Прием гамма-аминомасляной кислоты может сопровождаться рвотой, чувством жара, колебаниями АД. Меклофеноксат усиливает бред и галлюцинации у лиц с психическими заболеваниями, провоцирует аритмию (диметиламиноэтанол - антагонист холина в синтезе ацетилхолина). При лечении гопантеновой кислотой описан синдром, аналогичный синдрому Рейе (энцефалопатия и жировая дистрофия печени). Это тяжелое осложнение обусловлено нарушением метаболизма карнитина. Ноопепт^♠повышает АД у больных артериальной гипертензией.

Пирацетам противопоказан при острой почечной недостаточности, сахарном диабете (в форме гранул), детям до одного года. Пикамилон^♠не назначают на фоне острых и хронических заболеваний почек, пиритинол и меклофеноксат - при психическом возбуждении, нейроинфекциях, эпилепсии и других судорожных состояниях.

Терапия ноотропными средствами нецелесообразна при стойком и значительном нарушении психической деятельности и интеллекта.

Лекция 32. АНАЛЕПТИКИ (ТОНИЗИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА)

Аналептики (от греч. ana - «движение вверх», lepticos - «способный воспринимать») тонизируют дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга. Тонизирование - более широкое понятие, отражающее способность любых лекарственных средств нормализовать угнетенные функции.

В современной практике аналептики применяют редко, так как они неадекватно повышают потребность головного мозга в кислороде, усугубляют гипоксию нейронов, при длительном применении истощают их функциональные резервы, в больших дозах могут вызывать судороги.

Применение аналептиков с осторожностью возможно при асфиксии новорожденных, утоплении, гипотензивных состояниях центрального генеза, в посленаркозном периоде. Аналептики применяют также при динамических расстройствах мозгового кровообращения (обмороке), нарушении сердечной деятельности.

Механизм действия аналептиков изучен недостаточно. Лекарственные средства этой группы:

• облегчают деполяризацию нейронов, повышая проницаемость натриевых и кальциевых каналов;

• увеличивают лабильность нервных центров и частоту разрядов последействия;

• укорачивают латентный период рефлексов;

• проявляют антагонизм с тормозящими медиаторами ЦНС: бемегрид и пикротоксин^♠ ослабляют действие ГАМК, кофеин - аденозина, стрихнин и секуринин - глицина.

Аналептики учащают и углубляют дыхание, побуждая угнетенный дыхательный центр к работе. Они повышают чувствительность нейронов дыхательного центра к углекислому газу, ионам водорода, а также к рефлекторным стимулам от каротидных клубочков, хеморецепторов сосудов и болевых окончаний кожи.

Аналептики классифицируют согласно механизму тонизирующего действия на дыхательный центр.

• Аналептики - прямые стимуляторы нейронов дыхательного центра: бемегрид, кофеин, этимизол^♠.

• Аналептики рефлекторного действия - н-холиномиметики: лобелин, цитизин.

• Аналептики прямого и рефлекторного действия: камфора, никетамид.

Аналептики кратковременно (минуты, часы) тонизируют дыхательный центр, при их повторном введении дыхательный центр истощается, возникают судороги. Наибольшую практическую ценность имеют аналептики с несильным, но относительно длительным эффектом и достаточной терапевтической широтой (кофеин, этимизол^♠, камфора, никетамид).

Аналептики, тонизируя сосудодвигательный центр, повышают тонус резистивных артериол и емкостных венул, увеличивают венозный возврат крови к сердцу, вторично повышают сердечный выброс. Кофеин и камфора прямо активируют сердечную деятельность.

Бемегрид, кофеин, камфора и никетамид оказывают пробуждающее антинаркотическое действие. Они уменьшают степень угнетения ЦНС, способствуют прояснению сознания, улучшают координацию движений. Пробуждающий эффект развивается только в тех случаях, когда депрессия ЦНС не достигает уровня наркоза, сознание полностью не выключено (нетяжелые отравления снотворными средствами, анксиолитиками, этанолом, опиоидными анальгетиками).

Остановимся подробнее на фармакологическом действии и клиническом применении некоторых аналептиков. Кофеин был рассмотрен ранее как психостимулятор со свойствами аналептика (см. главу 30).

КАМФОРА

Камфораявляется кетоном терпенового ряда (триметилбициклогептанон). Ее тонизирующий эффект обусловлен наличием оксогруппы. Предшественник L-камфоры борнеол, имеющий вместо оксогруппы гидроксил-радикал, оказывает седативное и снотворное действие.

В молекуле камфоры присутствуют 2 асимметричных атома углерода в местах разветвления колец, поэтому она имеет 2 оптически активных изомера: природный правовращающий D-стереоизомер и полусинтетический левовращающий L-изомер. Источниками D-камфоры служат растения-камфороносы: камфорный лавр(Cinnamomum campora, 92% деревьев культивируются на острове Тайвань) и камфорный базилик (Ocimum menthaefolium), произрастающий в Северо-Восточной Африке и на юге Аравии.

Природная камфора известна многие столетия благодаря своим ценным лечебным свойствам и легкости выделения. Впервые о камфоре упоминает Аэций из Амиды в IV в., сведения о терапевтических эффектах камфоры содержатся в арабских рукописях VI в. Название камфора происходит от слова из классического индийского языка санскрит kampur, что значит «белая».

В медицинской практике применялась природная D-камфора. Ее монопольно производила Япония, которая в 1895 г. после войны с Китаем захватила остров Тайвань. В 1870-х гг. был открыт первый пластический материал - целлулоид, состоящий из камфоры и целлюлозы. Камфору стали применять в качестве стабилизатора при производстве бездымного пороха. Япония, воспользовавшись повышенным спросом, резко подняла цену на природную камфору. Это привело к созданию оригинальных способов получения и организации производства полусинтетической камфоры в России, странах Западной Европы и США.

Первый способ получения L-камфоры из лапок пихты сибирской (Abies sibirica) предложил в 1903-1907 гг. петербургский врач П.Г. Голубев - ученик С.П. Боткина. По методу Голубева борнилацетат (эфирное пихтовое масло) с помощью едкого натра превращают в борнеол (R-ОН), а затем борнеол окисляют азотной кислотой в L-камфору (R=O). Такой препарат загрязнен окислами азота и пригоден только для применения в технике, но не в качестве лекарственного средства. В на чале 1930-х гг. ученые-химики г. Новосибирска разработали оригинальный способ получения высокоочищенной L-камфоры из эфирного масла пихты сибирской. По этому способу борнеол окисляют в L-камфору методом каталитического дегидрирования с использованием в качестве катализаторов углекислых солей никеля и меди. С 1934 г. выпускается высокоочищенная L-камфора для парентерального введения.

Заведующий кафедрой фармакологии в Томском медицинском институте академик АМН СССР Н.В. Вершинин и его ученики (профессора Шадурский К.С., Думенова Е.М., Саратиков А.С.) установили механизм действия камфоры, доказали в 3-4 раза большую терапевтическую активность L-камфоры по сравнению с действием D-изомера и внедрили L-камфору в медицинскую практику.