ОПИОИДНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ
Опиоидные пептиды и опиоидные анальгетики взаимодействуют с метаботропными опиоидными рецепторами трех типов - μ, κ и δ (табл. 24-1, 24-2).
1 Каннабиноидами обозначают специфические химические соединения конопли (Cannabis sativa), продукты их превращения и синтетические аналоги. Всего в конопле обнаружено около 400 органических соединений, из них примерно 60 относятся к каннабиноидам. Психотропное действие оказывает Δ9-тетрагидроканнабинол.
• Опиоидные μ-рецепторы вызывают спинальную и супраспинальную аналгезию, седативный эффект, эйфорию, лекарственную зависимость, гипотермию, регулируют процессы обучения и памяти, аппетит, суживают зрачки, угнетают дыхательный центр, повышают тонус гладкой мускулатуры.
• Опиоидные κ-рецепторы вызывают спинальную и в меньшей степени супраспинальную аналгезию, психотомиметический эффект, регулируют питьевую и пищевую мотивации, угнетают дыхание, повышают диурез и тонус гладких мышц.
• Опиоидные δ-рецепторы вызывают спинальную и супраспинальную аналгезию, гипотермию, регулируют познавательную деятельность, настроение, обоняние, двигательную активность, угнетают дыхание, оказывают центральное гипотензивное действие.
Таблица 24-1.Лиганды опиоидных рецепторов
Рецепторы | Селективные лиганды | Эндогенные лиганды | |
агонисты | антагонисты | ||
μ | DAMGO | CTOP | Энкефалины |
Морфин | β-Эндорфин | ||
Фентанил | |||
κ | Спирадолин | Норбиналторфимин | Динорфин А |
δ | Дельторфин | Налтриндол | Энкефалины |
DPDPE |
Примечания: DAMGO - тирозин-D-аланин-глицин-метилфенилаланин-оксиглицин; CTOP - D-фенилаланин-цистеин-тирозин-D-триптофан-орнитин-треонин-фенилаланин-треонин-NH2 аналог соматостатина; DPDPE - тирозин-D-фенилаланин-глицин-фенилаланин-D-фенилаланин.
Таблица 24-2.Функции опиоидных рецепторов
Функции | Рецепторы | Влияние агонистов |
Аналгезия: | ||
супраспинальная | μ, κ, δ | Усиление |
спинальная | μ, κ, δ | Усиление |
Эйфория и лекарственная зависимость | μ | Усиление |
Психотомиметическое действие | κ | Усиление |
Седативное действие | μ, κ | Усиление |
Дыхание | μ | Угнетение |
Моторика пищеварительного тракта | μ, κ | Обстипация |
Аппетит | μ, κ, δ | Повышение |
Диурез | κ | Увеличение |
Выделение гормонов: | ||
пролактина | μ | Увеличение |
соматотропина | μ, δ | Увеличение |
Недавно открытые опиоидоподобные (орфановые) рецепторы ORLI взаимодействуют с эндогенным лигандом орфанином Q (ноцицептин, 17 аминокислот с модифицированным опиоидным N-концевым фрагментом фенилаланин-глицин-глицин-фенилаланин). Эти рецепторы обладают меньшим аффинитетом к морфину, чем опиоидные. При их активации ослабляется боль, уменьшается восприимчивость к стрессу. Опиоидоподобная система участвует также в формировании памяти и обучения.
Опиоидные рецепторы разных типов имеют сходный аминокислотный состав, совпадающий на 65%. Активированные рецепторы через G-белки ингибируют аденилатциклазу и уменьшают синтез цАМФ, а также вызывают гиперполяризацию мембран, открывая калиевые (μ, δ) и блокируя кальциевые (κ) каналы. Опиоидные рецепторы также активируют каскад фосфолипазы А2, увеличивают активность NO-синтазы и концентрацию цГМФ.
1 Проопиомеланокортин подвергается протеолизу с высвобождением АКТГ, меланоцитстимулирующего и липотропного гормонов. Мет-энкефалин образуется только из проэнкефалина А.
Опиоидные рецепторы обнаружены на окончаниях афферентных волокон, нейронах желатинозной субстанции в задних рогах спинного мозга, а также в структурах головного мозга, участвующих в передаче и восприятии болевых импульсов. Воздействие опиоидных пептидов и опиоидных анальгетиков на опиоидные рецепторы пресинаптической мембраны уменьшает выделение медиаторов боли. Постсинаптические рецепторы, вызывая гиперполяризацию нейронов, блокируют проведение потенциалов действия в ноцицептивной системе.
Молекула опиоидных рецепторов включает внеклеточный NH2-домен, 7 трансмембранных доменов и внутриклеточную СОО-терминаль. Полипептидная цепь рецепторов свернута в спираль. Внеклеточный NH2-домен имеет несколько мест гликозилирования по остаткам аспарагиновой кислоты. Первая и вторая внеклеточные петли соединены дисульфидным мостиком между остатками цистеина. Зона связывания лигандов состоит из участков селективности и «кармана» связывания. Участки селективности, взаимодействующие на NH2-домене с опиоидным фрагментом тирозин-глицин-глицин-фенилаланин, расположены над наружной поверхностью мембраны и сформированы аминокислотными остатками внеклеточных петель и верхушек трансмембранных доменов. «Карман» находится глубже наружной поверхности мембраны. Он ограничен спиральными петлями трансмембранных доменов. Опиоидные пептиды взаимодействуют как с участками селективности, так и с «карманом». Опиоидные анальгетики связываются только с «карманом». При этом атом азота молекулы лиганда связывается с остатками ароматических аминокислот рецептора. Опиоидные рецепторы могут образовывать гетеродимеры, при этом изменяется их аффинность к опиоидным анальгетикам.
Дата добавления: 2016-02-20; просмотров: 1135;