Действие на гладкую мускулатуру внутренних органов

Морфин вызывает бронхоспазм, спазм пилорического сфинктера желудка (эвакуация удлиняется с 3-4 до 12-20 ч), сфинктеров кишечника, желче- и мочевыводящих путей, подавляет пропульсивную перистальтику кишечника, не изменяет ритмической перистальтики.

Морфин угнетает секрецию соляной кислоты желудочного сока, желчи, сока поджелудочной железы. Нарушение перистальтики в сочетании с повышением вязкости содержимого кишечника сопровождается обстипацией (от лат. obstipo - «набиваю, заполняю»). Спазмогенное действие других опиоидных анальгетиков выражено слабее, в частности, тримеперидин в меньшей степени, чем морфин, повышает тонус мочевыводящих путей, бупренорфин слабее вызывает сокращение сфинктера Одди и сфинктеров желчных протоков.

Механизм обстипации обусловлен действием опиоидных анальгетиков на опиоидные рецепторы гладких мышц, угнетением выделения ацетилхолина, простагландина E₂ и вазоактивного интестинального пептида Y из подслизистого нервного сплетения кишечника, стимуляцией выделения норадреналина.

Морфин значительно (в 10 раз) увеличивает давление в желчном пузыре; подавляет рефлексы на мочеиспускание и дефекацию; расслабляет матку, уменьшает частоту и амплитуду ее сокращений при родах, удлиняет роды, нарушает дыхание плода с повышением неонатальной летальности. Тримеперидин стимулирует сократительную деятельность матки, не препятствуя открытию ее шейки; в меньшей степени, чем морфин, угнетает дыхание у плода.

Фармакокинетика

Морфинхорошо всасывается из кишечника, подкожной клетчатки, скелетных мышц. При приеме внутрь его биодоступность составляет всего 25-30% вследствие пресистемной элиминации. Одна треть дозы связывается с кислым α₁-гликопротеином плазмы. Морфин при обычных путях введения плохо проникает через ГЭБ (1% дозы), но при введении в эпидуральное пространство быстро поступает в спинномозговую жидкость.

Биотрансформация морфина происходит в печени путем N-деметилирования в норморфин (5% введенной дозы) и глюкуронирования с образованием морфин-6-глюкуронида, морфин-3-глюкуронида и диглюкуронида. Эти метаболиты обладают низкой липофильностью, но проникают через ГЭБ. Морфин-6-глюкуронид при подкожном введении по анальгетической активности не уступает морфину, при эпидуральной аналгезии действует в 100 раз сильнее. Длительность эффекта морфина определяется действием морфин-6-глюкуронида, так как период полуэлиминации этого метаболита значительно больше, чем у морфина. Морфин участвует в энтерогепатической циркуляции.

Кодеиндеметилируется в морфин под влиянием изофермента 2D6 (10% дозы).

Тримеперидинобладает низкой биодоступностью (40-60%) и при приеме внутрь в 2 раза менее эффективен, чем при парентеральном введении, но он легче, чем морфин, преодолевает ГЭБ. Около 60% дозы тримеперидина связывается с белками плазмы. N-деметилированный метаболит тримеперидина возбуждает ЦНС, что проявляется галлюцинациями, тремором, судорогами.

Фентанилотличается высокой липофильностью, благодаря этому применяется в форме ТТС. Фентанил действует коротко, так как перераспределяется в жировые депо и подвергается N-деалкилированию при участии изофермента 3А4 печени.

Трамадолпри приеме внутрь имеет биодоступность 68%. В печени образует О-деметилированный метаболит, в 2-4 раза более активный, чем трамадол.

Просидол^♠всасывается со слизистой оболочки полости рта с биодоступностью 42%, мало всасывается из кишечника (6%), имеет период полуэлиминации от 1,5 ч (при внутривенном введении) до 2,8 ч (при трансбуккальном приеме).

Бупренорфинхорошо всасывается в кровь при любых путях введения (внутрь, под язык, подкожно, внутримышечно), 96% его дозы связывается с белками плазмы. Подвергается N-деалкилированию изоферментом 3А4 и глюкуронированию, но основная часть дозы выводится в неизмененном виде.

Анальгетическое действие налбуфинапри приеме внутрь снижается в 4-5 раз по сравнению с эффектом при внутримышечном введении. Налбуфин метаболизируется в печени.

Опиоидные анальгетики и их метаболиты выводятся с мочой и желчью, кумулируют при заболеваниях печени и почек, проникают через плаценту и в грудное молоко. Период полуэлиминации и продолжительность действия большинства опиоидных анальгетиков составляют 3-6 ч, эффект фентанила сохраняется 30-40 мин, бупренорфина - 6-8 ч.