Средства, нарушающие обмен фолиевой кислоты

К средствам, нарушающим обмен фолиевой кислоты, относят:

1) сульфаниламиды;

2) производные диаминопиримидина;

3) комбинированные препараты сульфаниламидов с триметопримом.

В отличие от человека, который получает фолиевую кислоту с пищей, микроорганизмы синтезируют фолиевую кислоту, необходимую для образования пуринов, пиримидинов, участвующих в синтезе ДНК и РНК. Поэтому средства, нарушающие синтез фолиевой кислоты, оказывают угнетающее действие на микроорганизмы и мало влияют на организм человека.

Сульфаниламиды

В 1935 г. Gerhard Domagk (Германия) обнаружил выраженные противобактериальные свойства пронтозила (красный стрептоцид). В дальнейшем было установлено, что антибактериальное действие оказывает метаболит пронтозила – сульфаниламид (белый стрептоцид). За открытие противобактериального эффекта пронтозила G. Domagk в 1939 г. получил Нобелевскую премию.

Сульфаниламиды сходны по строению с парааминобензойной кислотой (ПАБК), которая входит в состав фолиевой кислоты (птеридин-ПАБК-глутаминовая кислота). В отличие от человека, который получает фолиевую кислоту с пищей, бактерии должны синтезировать фолиевую кислоту.

При синтезе фолиевой кислоты бактериями присоединение птеридина к ПАБК и образование дигидроптеридина происходит под влиянием дигидроптероатсинтазы. Аффинитет сульфаниламидов к дигидроптероатсинтазе значительно выше, чем аффинитет ПАБК. Поэтому сульфаниламиды вытесняют ПАБК из соединения с птеридином и таким образом нарушают синтез фолиевой кислоты. Сульфамиламиды ингибируют дигидроптероатсинтазу и таким образом нарушают синтез дигидрофолиевой кислоты (рис. 84).

Рис. 84. Направленность действия сульфаметоксазола и триметоприма.

Дигидрофолиевая кислота восстанавливается под влиянием дигидрофолатредуктазы до тетрагидрофолиевой кислоты, которая играет роль кофермента при синтезе пуриновых и пиримидиновых оснований и некоторых аминокислот (метионин, глицин).

Действие сульфаниламидов ослабляется при одновременном применении местноанестезирующих средств, которые относятся к производным парааминобензойной кислоты (прокаин, тетракаин).

Действие сульфаниламидов ослабляется в присутствии гнойного отделяемого, так как гной (продукты распада тканей) содержит пуриновые и пиримидиновые основания, которые используются микроорганизмами независимо от синтеза фолиевой кислоты.

Сульфаниламиды оказывают бактериостатическое действие. Эффективны в отношении нокардий, хламидий, токсоплазм, стрептококков, пневмококков, гемофильной палочки.

В меньшей степени к сульфаниламидам чувствительны гонококки, менингококки, кишечная палочка, бруцеллы, холерный вибрион. Устойчивы многие штаммы шигелл, стафилококков.

Сульфаниламиды оказывают угнетающее влияние на токсоплазмы и плазмодии малярии.

Не действуют сульфаниламиды на синегнойную палочку, бактероиды, клостридии, бледную трепонему, микоплазмы, микобактерии туберкулёза, риккетсии.

К сульфаниламидам развивается резистентность бактерий, причинами которой могут быть:

- увеличение продукции ПАБК бактериями;

- мутации дигидроптероатсинтазы бактерий и снижение её чувствительности к сульфаниламидам;

- снижение проницаемости бактериальных клеток для сульфаниламидов.

Большинство сульфаниламидов хорошо всасывается при назначении внутрь. Сульфаниламиды проникают в спинномозговую жидкость. Выделяются сульфаниламиды почками; ацетилированные производные сульфаниламидов в кислой среде мочи могут образовывать кристаллы.

Применяют сульфаниламиды при нокардиозе, трахоме, конъюнктивитах, вызванных чувствительными к сульфаниламидам микроорганизмами, при токсоплазмозе; реже – при острых инфекциях кишечника, дыхательных и мочевыводящих путей.

Сульфаэтидол (Sulfaethidole; этазол), сульфадимидин (Sulfadimidine; сульфадимезин), сульфатиазол (Sulfathiazole; норсульфазол) назначают внутрь 4–6 раз в сутки, сульфадиметоксин (Sulfadimethoxine) и сульфамонометоксин(Sulfamonomethoxine) – 1 раз в сутки, сульфален(Sulfalene) – 1 раз в неделю.

Сульфацетамид(Sulfacetamide; сульфацил натрий, альбуцид) применяют в растворе в виде глазных капель при бактериальных конъюнктивитах, блефаритах по 1 капле каждые 4 ч.

Сульфаметоксипиридазин (Sulfamethoxypyridazine) применяют в глазных каплях, а также для ингаляций, орошений.

Сульфакарбамид (Sulfacarbamide; уросульфан) в значительной части выделяется в неизменённом виде почками. Назначают внутрь при острых инфекциях мочевыводящих путей 3–4 раза в день.

Фталилсульфатиазол(Phthalylsulfathiazole; фталазол) и сульфагуанидин (Sulfaguanidine; сульгин) плохо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Фталилсульфатиазол в толстом кишечнике превращается в сульфатиазол, который в толстом кишечнике мало всасывается. Назначаются эти препараты внутрь при кишечных инфекциях 4–6 раз в сутки.

Сульфаниламид (Sulfanilamide; стрептоцид) применяют в основном местно в присыпках, мазях.

Сульфатиазол серебра (Sulfathiazole silver) применяется наружно в форме крема для лечения ожогов, отморожений, гнойных ран, ссадин, порезов, пролежней, инфицированных дерматитов, трофических язв голени.

Мафенид (Mafenide) в виде мази применяют при инфицированных ожогах, гнойных ранах, трофических язвах.

Побочные эффекты сульфаниламидов:

- аллергические реакции (около 3 %) – крапивница, фотосенсибилизация кожи, боли в суставах, гипертермия, синдром Стивенса–Джонсона (мультиформная экссудативная эритема);

- тошнота, рвота, гепатотоксическое действие;

- кристаллурия (для предупреждения образования конкрементов рекомендуют обильное щелочное питье);

- периферические невриты;

- нарушения системы крови (гемолитическая или апластическая анемия, агранулоцитоз).