Бета-лактамные антибиотики

Молекулы этих антибиотиков содержат бета-лактамное кольцо – лактонный цикл, включающий аминогруппу в бета-положении (бета-лактамины).

Бета-лактамные антибиотики ингибируют транспептидазы, участвующие в синтезе пептидогликана клеточной стенки бактерий и таким образом нарушают синтез пептидогликана. Кроме того, бета-лактамные антибиотики ингибируют ингибитор аутолизинов, которые в норме участвуют в расщеплении пептидогликана при делении клеток. При этом аутолизины активируются. Нарушение синтеза пептидогликана и активация аутолизинов приводят к разрушению клеточной стенки бактерий и лизису бактерий.

Среди бета-лактамных антибиотиков выделяют:

1) пенициллины;

2) цефалоспорины;

3) карбапенемы.

Пенициллины

В 1928 г. Alexander Fleming (Великобритания) обнаружил в чашке Петри с культурой стафилококков противомикробные свойства зеленой плесени (Penicillium), выделил чистую культуру зеленой плесени и назвал её пенициллином. В 1940 г. его соотечественники Н. W. Florey и Е. В. Chain получили действующее начало зеленой плесени и дали ему то же название – пенициллин. За открытие пенициллина и его терапевтического действия A. Fleming, H.W. Florey и Е.В. Chain в 1945 г. получили Нобелевскую премию.

В 1942 г. пенициллин был получен в Советском Союзе З. В. Ермольевой.

В структуре пенициллина выделяют бета-лактамный цикл (лактонный цикл с аминогруппой в бета-положении) и тиазолидиновый цикл.

Различают биосинтетические (природные) и полусинтетические пенициллины.

К биосинтетическим пенициллинам относятся:

1) бензилпенициллины;

2) феноксиметилпенициллин.

Полусинтетические пенициллины делят на:

1) пенициллины, устойчивые к пенициллиназе (изоксазолиловые пенициллины);

2) пенициллины широкого спектра действия:

а) аминопенициллины,

б) карбоксипенициллины,

в) уреидопенициллины.

Бензилпенициллины

Бензилпенициллины нарушают связи между цепями пептидогликана клеточной стенки бактерий за счёт:

1) ингибирования транспептидазы, которая способствует образованию пептидных мостиков, соединяющих цепи пептидогликана;

2) снижения активности ингибитора аутолизинов, необходимых для расщепления пептидогликана при делении бактериальных клеток (рис. 82).

Рис. 82. Механизм действия пенициллинов. AM – Ν-ацетилмурамат; АГ – Ν-ацетилглюкозамин; ТП – транспептидаза; АП – аутолизины; И – ингибитор аутолизинов.

В результате нарушается прочность клеточной стенки бактерий и происходит лизис растущих бактерий.

На большинство чувствительных к бензилпенициллинам бактерий эти антибиотики оказывают бактерицидное действие. У фекальных энтерококков отсутствуют аутолизины, и на эти возбудители бензилпенициллины оказывают бактериостатическое действие.

Бензилпенициллины действуют в основном на грамположительные микроорганизмы. Высокоэффективны (являются препаратами выбора) в отношении стрептококков, пневмококков, бледной трепонемы, палочек сибирской язвы, палочек дифтерии, листерий, возбудителей газовой гангрены и столбняка, болезни Лайма. Из грамотрицательных бактерий к бензилпенициллинам чувствительны гонококки и менингококки.

Бензилпенициллины действуют бактерицидно на некоторые штаммы стафилококков, однако большинство штаммов стафилококков (80–90 %) приобрели устойчивость к бензилпенициллинам, так как стафиллококки этих штаммов вырабатывают β-лактамазу-1 (пенициллиназу) – фермент, который разрушает β-лактамный цикл молекулы бензилпенициллинов.

Не действуют бензилпенициллины на шигеллы, сальмонеллы, синегнойную палочку, гемофильную палочку, клебсиеллы, риккетсии, легионеллы, моракселлы, микоплазмы, хламидии, бактероиды, микобактерии туберкулёза.

В желудке бензилпенициллины разрушаются хлористоводородной кислотой, поэтому внутрь эти препараты не назначают, а вводят обычно внутримышечно.

Бензилпенициллины проникают в полость перикарда, плевральную полость, суставы через плаценту, но плохо проникают через гематоэнцефалический барьер (концентрация в спинномозговой жидкости – около 1 % от концентрации в крови). Однако при воспалении мозговых оболочек (менингиты) проницаемость гематоэнцефалического барьера повышается и концентрация бензилпенициллинов в спинномозговой жидкости повышается до 5 % от концентрации в крови.

Бензилпенициллины на 90 % выделяются почками (секретируются в проксимальных канальцах почек), а также выделяются со слюной, с желчью, молоком.

В медицинской практике применяют в основном бензилпенициллин (натриевая соль бензилпенициллина), прокаина бензилпенициллин, беизатина бензилпенициллин. Указанные препараты выпускают во флаконах в виде сухого вещества, которое разводят перед введением и вводят внутримышечно. Бензилпенициллин (натриевую соль бензилпенициллина), кроме того, можно вводить внутривенно.

Дозируют препараты бензилпенициллина в ЕД или граммах (1 млн ЕД = 600 мг).

При внутримышечном введении препараты различаются по скорости наступления эффекта, концентрации в крови, длительности действия.

Бензилпенициллин (Benzylpenicillinum; натриевая соль бензилпенициллина) вводят чаще всего внутримышечно. После введения в крови быстро создается высокая концентрация препарата, которая удерживается около 4 ч.

Препарат особенно показан при острых бактериальных инфекциях – острых стрептококковых инфекциях (тонзиллит, эндокардит, рожа, скарлатина), круппозной пневмонии (вызывается пневмококками), абсцессах мозга, ЛОР-инфекциях, клещевом боррелиозе (болезнь Лайма), дифтерии, сибирской язве, лептоспирозе, газовой гангрене, остеомиелите и других инфекциях, вызванных чувствительными к бензилпенициллину микроорганизмами. При стрептококковом эндокардите, менингококковом менингите, сибирской язве препарат вводят внутривенно медленно или капельно.

Прокаина бензилпенициллин (Procaini benzylpenicillinum; прокаиновая соль бензилпенициллина; новокаиновая соль бензилпенициллина) после внутримышечного введения всасывается медленно; концентрация в крови ниже, чем при введении натриевой соли, однако продолжительность действия значительно больше – до 12 ч. Применяют прокаина бензилпенициллин в основном при хроническом течении заболеваний – при сифилисе (по 600¢000 ЕД 2 раза в сутки в течение 10 дней), сибирской язве, дифтерии, инфекциях ротовой полости.

Бензатина бензилпенициллин (Benzatini benzylpenicillinum; бициллин-1, экстенциллин, ретарпен) после внутримышечного введения всасывается очень медленно; концентрация в крови невысокая; длительность действия препарата составляет (в зависимости от дозы) 1–2 недели. Применяют бензатина бензилпенициллин для лечения сифилиса. При лечении первичного сифилиса препарат вводят внутримышечно в дозе 2,4 млн ЕД 2–3 раза с интервалами в 1 неделю. Кроме того, бензатина бензилпенициллин применяют для профилактики сезонных обострений ревматизма, при стрептококковом тонзиллите, фарингите, роже, дифтерии.

Чтобы ускорить действие бензатина бензилпенициллина, к нему добавляют натриевую и прокаиновую соли бензилпенициллина (Бициллин-3) или только прокаиновую соль (Бициллин-5). Бициллин-3 вводят внутримышечно 1 раз в 6 дней, а бициллин-5 – 1 раз в 4 недели.

Бензилпенициллины в целом малотоксичны, но могут вызывать реакции гиперчувствительности – крапивницу, гипертермию, боли в суставах, сыпи, ангионевротический отёк, анафилактический шок. Возможны гемолитическая анемия, интерстициальный нефрит, нейтропения, тромбоцитопения. В больших дозах или при тяжёлой почечной недостаточности бензилпенициллины могут вызывать энцефалопатию, судороги, кому.