Выделяют четыре поколения цефалоспоринов.

●Цефалоспорины I поколения:

—- для парентерального введения - кислотонеустойчивые (цефазолин, цефалоридин, цефалотин, цефапирин, цефацитрил, цефрадин);

—-для приёма per os (цефалексин, цефадроксил, цефрадин).

●Препараты II поколения:

—- для парентерального введения (цефуроксим, цефамандол, цефокситин, цефотетан, цефотиам, цефоницид, цефоранид, цефметазол, цефатидим, цефалоглицин, цефатризин);

—- для приёма внутрь (цефаклор, цефуроксим, цефапрозил, лоракарбеф).

●Препараты III поколения:

—- для парентерального введения (цефотаксим, цефтриаксон, цефтазидим, цефтизоксим, моксалактам, цефменоксим, цефсулодин, цефодизим, латамоксев, цефоперазон, сулперазон - цефоперазон + сульбактам);

—- для приёма per os (цефиксим, цефтибутен, цефетамет пивоксил, цефподоксим проксетил).

●ЦефалоспориныIV поколения - только для парентерального введения (цефепим, цефпиром, цефклидин, цефквином, цефозопран, цефозелиз).

Цефалоспорины I поколения активны в отношении грамположительных бактерий и кокков (в том числе и PRSA), мало активны в отношении грамотрицательных бактерий, проникают во многие органы и ткани, но плохо – через ГЭБ. Кратность назначения препаратов 6 раз в сутки.

Препараты II поколения по сравнению с препаратами I поколения более активны в отношении грамотрицательной микрофлоры и лучше проникают через ГЭБ. Их назначают 3 раза в сутки.

Средства III поколения эффективны в отношении грамположительной и грамотрицательной микрофлоры, некоторые из них (цефтазидим и цефоперазон) действуют на синегнойную палочку. На стафилококки эти ЛС действуют слабее, чем цефалоспорины I и II поколений. При тяжёлых и смешанных инфекциях их комбинируют с аминогликозидами II и III поколения и с метронидазолом. Они хорошо проникают в различные органы и ткани, а также через ГЭБ. Особенно большим спектром действия обладает комбинированный препарат сулперазон, он значительно более активен в отношении микроорганизмов, вырабатывающих β – лактамазы, и оказывает эффективное действие даже на неспорообразующие анаэробы (поэтому, может применяться в виде монотерапии при инфекциях брюшной полости и малого таза). Цефалоспорины III поколения вводят 1 – 2 раза в сутки.

Цефалоспорины IV поколения более резистентны, чем другие цефалоспорины, к действию β – лактамаз (как в отношении к PRSA, так и к MRSA) и более активны, чем препараты III поколения, в отношении грамположительных и грамотрицательных энтеробактерий. Они обладают антисинегнойной и антианаэробной активностью. Препараты назначаются при тяжёлых преимущественно нозокомиальных инфекциях 2 – 3 раза в сутки.

Из побочных эффектов от цефалоспоринов чаще всего отмечаются аллергические реакции. Но они могут оказывать нефро-, нейро-, гемато- и гепатотоксическое действие. Препараты II и III поколения могут нарушать синтез в организме витамина К и, как следствие этого, приводить к развитию геморрагий. Наименее токсичны цефалоспорины I поколения, в силу чего они широко используются в амбулаторной практике.

Наиболее опасным побочным эффектом от действия цефалоспоринов может суперинфекция. Это осложнение возможно от действия препаратов II и особенно III поколения, т. к. они малоэффективны по отношению к ряду грамположительных микроорганизмов, особенно стафилококков. Цефалоспорины обладают антабусоподобным действием, и на фоне лечения ими приём алкоголя может вызвать «синдром аце­тальдегида» (см. стр. 15). Препараты оказывают местнораздражающее действие: на месте внутривенного введения возможно развитие флебита (воспаления вены). Поэтому внутривенное введение препаратов производят медленно, лучше капельно. Внутримышечные инъекции цефалоспоринов болезненны, поэтому перед использованием препараты разводят раствором новокаина. При приёме препаратов внутрь возможны диспепсические расстройства.

Карбапенемы

Препараты двух поколений. К первому поколению относят имипенем, тиенам и примаксин; ко второму – меропенем. Тиенам и примаксин представляют собой комбинацию имипенема и циластатина в отношении 1 : 1. Циластатин является ингибитором дегидропептидазы 1, фермента, разрушающего имипенем в почках с образованием нефротоксичных продуктов. Поэтому чистый имипенем практически не используют. Меропенем данным энзимом не разрушается.

По сравнению с остальными β – лактамными антибиотиками карбапенемы более устойчивы к действию β – лактамаз и имеют более широкий спектр антимикробной активности, включающий, в том числе, штаммы грамотрицательных бактерий, устойчивых к цефалоспоринам III и IV поколений, синегнойную палочку и анаэробы. Они хорошо распределяются в органах и тканях, лучше и быстрее проникают в микробную клетку. Их используют для лечения тяжёлых инфекций, вызванных полирезистентными микроорганизмами и смешанной микрофлорой. Это самые активные препараты в отношении грамположительной флоры и бактероидов(рода бактерий, объединяющих грамотрицательные анаэробные неспорообразующие палочки). Что касается грамотрицательной флоры, то они по своему действию на неё уступают только фторхинолонам. Их спектр действия самый большой среди всех противоинфекционных препаратов и способен охватить такой перечень микроорганизмов, для элиминации которых обычно применяют четыре антибактериальных препарата, например, цефалоспорин III поколения, аминогликозид, метронидазол и ампициллин.

У карбапенемов есть выраженный постантибиотический эффект (ПАЭ), длящийся 7 – 10 часов. В это время микроорганизмы, оставшиеся в живых, не способны к делению, а макроорганизм мобилизует свои защитные силы, завершающие борьбу с инфекцией. Препараты, кроме того, способны подавлять выработку и освобождение эндотоксинов грамотрицательной флорой, что предотвращает возникновение серьёзных гемодинамических нарушений.

Существуют следующие микроорганизмы, у которых есть первичная (природная, конститутивная) резистентность к карбапенемам: хламидии, микоплазмы, коринебактерии, микобактерии туберкулёза и лепры, флавобактерии, некоторые разновидности псевдомонад, MRSA, особый штамм энтерококка (Enterococcus faecium), грибки и простейшие. Вторичная резистентность к карбапенемам быстро возникает только у псевдомонад, золотистого и эпидермального стафилококка и ацинетобактер.

Сами карбапенемы не разрушаются β - лактамазами, но индуцируют выработку β - лактамаз ко всем другим β - лактамным антибиотикам. Поэтому их нельзя комбинировать с другими β - лактамными антибиотиками и назначать β - лактамные антибиотики после применения карбапенемов.

Для внутривенного болюсного введения препараты разводят в буферном растворе натрия гидрокарбоната. Их введение производят медленно в течение 5 – 7 минут. В случае, капельного введения (2 или 3 раза в сутки) препараты разводят в изотоническом растворе натрия или глюкозы. При внутримышечном введении препараты разводят 1% раствором лидокаина или специальным фирменным раствором, в результате чего получается суспензия, которую вводят 2 раза в сутки. Имеется новый препарат – фаропенем, который предназначен для перорального приёма.

Карбапенемы малотоксичны. Но при внутримышечном их применении возможна боль в месте инъекции, а при внутривенном - уплотнение вен (тромбофлебит). У больных с нарушенной функцией почек и заболеванием ЦНС при внутривенном введении тиенама или примаксина могут появиться слабость, тремор, гипертонус мышц, парестезии, энцефалопатия, судороги. Крайне редко возможны аллергические реакции и кандидоз (как вид суперинфекции).

Карбапенемы – это резервные антибиотики, препараты для эмпирической терапии тяжёлых инфекционных заболеваний у больных, получавших другие противоинфекционные средства, и для интенсивной терапии новорождённых.

Монобактамы

Группа представлена одним синтетическим антибиотиком – азтреонамом. У него узкий спектр действия: препарат влияет на грамотрицательные бактерии. Его вводят внутримышечно и внутривенно. Он хорошо проникает в ткани и органы, плохо – через ГЭБ, в бронхиальный секрет, околоплодную жидкость и молоко. Препарат малотоксичен и усиливает эффективность аминопенициллинов.

Макролиды

Классификация.

I группа – 14 - членные макролиды (эритромицин, олеандомицин, кларитромицин, рокситромицин, диритромицин);

II группа – 15 - членные макролиды (азитромицин);

III группа – 16 – членные макролиды (спирамицин, джозамицин, мидекамицин).

Макролиды – бактериостатические антибиотики, но в высоких дозах при относительно низкой плотности микроорганизмов – бактерицидны, особенно в отношении бактерий, находящихся в фазе роста. Их противомикробная активность связана с ингибированием синтеза белка на уровне 50 – S - субъединицы рибосом. Они обладают иммуномодулирующими свойствами (усиливают фагоцитоз, повышают хемотаксис). Данный эффект связывают с противовоспалительным действием некоторых макролидов (эритромицина, рокситромицина и кларитромицина), обусловленным их антиоксидантной активностью (способностью снижать процессы окислительного метаболизма - «окислительного взрыва» в фагоцитах, понижая образование в них супероксидного иона - сильного окислителя, одного из факторов внутриклеточного переваривания бактерий).

Чрезмерное развитие окислительного метаболизма ведёт к повреждению клеток макроорганизма. Противовоспалительное действие препаратов осуществляется за счёт снижения активности ЦОГ и липооксигеназы клеток.

Особенностью фармакокинетики макролидов является то, что они захватываются фагоцитами, полиморфными лейкоцитами, макрофагами и транспортируются ими к очагу инфекции, где и высвобождаются в присутствии бактерий. При этом их концентрация в фагоцитарных клетках в 15 – 20 раз выше, чем во внеклеточной жидкости, поэтому и в очаге инфекции их концентрация на 20 – 30% выше, чем в здоровых тканях. Макролиды, проникая в клетки, эффективны в лечении внутриклеточных инфекций, которые проявляются затяжным, рецидивирующим и атипичным течением воспалительного процесса (инфекций, вызванных, например, легионеллами, хламидиями, микоплазмами, листериями, бруцеллами, токсоплазмами). Они используются в лечении ослабленных больных, в предупреждении рецидива заболевания и в лечении оппортунистических инфекций (например, пневмоцистоза, цитомегаловирусной инфекции и других инфекций, в основе которых играет роль иммунодефицит, например, при СПИДе).

Показанием к применению макролидов являются также стрептококковые инфекции, инфекции кожи и мягких тканей, внебольничная пневмония, ородентальные и урогенитальные инфекции, дифтерия, коклюш, дифтерия, туберкулёз, холециститы, холангиты, энтериты, колиты и др.

Приобретённая (вторичная) резистентность к макролидам развивается достаточно быстро, из-за чего курс лечения этими препаратами не должен превышатьсемидней, а в случае необходимости продолжения терапии макролиды комбинируют с антибиотиками других групп.

Таблетки и капсулы макролидов рекомендуется запивать щелочным питьём, например, щелочной минеральной водой. Внутримышечные и подкожные инъекции препаратов не применяют ввиду выраженного их местнораздражающего действия. При их внутривенном введении возможны тромбофлебиты (поэтому макролиды следует вводить в максимально возможных разведениях и в виде медленной инфузии).

Препараты плохо проникают через ГЭБ, незначительно - в кровь плода, но интенсивно накапливаются в молоке. Макролиды считают одними из наиболее безопасных антибиотиков. Они, угнетая активность монооксигеназной системы в печени, нарушают биотрансформацию ряда одновременно назначаемых с ними ЛС (теофиллина, левомицетина, варфарина, циметидина, карбамазепина, метилпреднизолона и др.), снижая их элиминацию, что сопровождается кумуляцией этих веществ в организме с развитием нежелательных эффектов, порой опасных для жизни.

Линкозамиды

Линкозамиды (линкомицин и клиндамицин), как и макролиды, ингибируют синтез белка на уровне 50 – S - субъединицы рибосом и также имеют широкий спектр действия. Препараты оказывают влияние на грамположительные кокки и палочки, бактероиды, но слабо влияют на грамотрицательные кокки и некоторые штаммы гемофильных палочек, микоплазмы. Клиндамицин также активен в отношении бактероидов и токсоплазмоз, возбудителей малярии и некоторых штаммов пневмоцист. Вторичная резистентность к линкозамидам развивается медленно. Препараты вводят внутримышечно, внутривенно и внутрь. Они хорошо проникают во все ткани и жидкости организма, кроме ликвора. Их особенностью является лёгкое попадание в костную ткань и накопление в ней, а также хорошее проникновение в гной и мокроту. Оба препарата легко проходят через плаценту и накапливаются в молоке матери.

Линкозамиды нельзя назначать одновременно с препаратами, нарушающими нервно - мышечную передачу (миорелаксантами, аминогликозидами, препаратами магния и т. п.) и с антигипертензивными средствами, т. к. при этом увеличивается опасность угнетения дыхательных мышц и резкого снижения АД. Сами линкозамиды малотоксичны, однако, при кумуляции могут вызвать ряд опасных осложнений.

В случае быстрого внутривенного их введения возможно развитие нервно - мышечного блока с угнетением дыхания и нарушение функции ССС с развитием коллапса. В основе данных осложнений лежит угнетение препаратами реакции постсинаптических рецепторов на АЦХ. Инъекции физостигмина (антихолинэстеразного средства) и препаратов кальция медленно и лишь частично устраняют эти эффекты. Из-за риска возникновения нервно – мышечного блока линкозамиды особенно опасно назначать при инфекциях ЦНС

В результате дисбиоценоза кишечника от линкозамидов происходит усиленное размножение Cl. Difficile, выделяющих токсин, действие которого даже через 2 – 3 недели после прекращения приёма препаратов может привести к развитию псевдомембранозного колита. Для устранения опасности этого тяжёлого осложнения назначают препараты, подавляющие Cl. Difficile, в частности метронидазол или ванкомицин. В случае отсутствия своевременного лечения, в тяжёлых случаях псевдомембранозного колита возможно развитие перитонита, шока и токсического мегаколона (значительного расширения ободочной кишки).

Аминогликозиды

Четыре поколения аминогликозидов:

— I поколение (стрептомицин, неомицин, канамицин, мономицин);

— II поколение (гентамицин);

— III поколение (тобрамицин, сизомицин, амикацин, нетилмицин);

— IV поколение (изепамицин).

Аминогликозиды оказывают более быстрое, чем β – лактамные антибиотики, бактерицидное действие, обусловленное, во-первых, нарушением структуры и функции цитоплазматической мембраны микроорганизмов, во-вторых, нарушением синтеза белка на уровне 30 – S - субъединицы рибосом. Поэтому, аминогликозиды активны как в отношении покоящихся (зрелых), так и в отношении микроорганизмов, находящихся в стадии размножения. Сила их антимикробного действия зависит от концентрации препаратов в крови. Они значительно токсичнее β – лактамов, но редко вызывают аллергические реакции.

Аминогликозиды активны в отношении грамположительных кокков (включая PRSA и некоторые MRSA) и в отношении грамотрицательных микроорганизмов. К гентамицину также чувствительны возбудители туляремии; к стрептомицину и канамицину – микобактерии туберкулёза, а к мономицину – дизентерийные амёбы, лейшмании и трихомонады. Изепамицин к тому же оказывает действие на ацинетобактер, цитробактер, аеромонас, морганеллы, листерии и нокардии. Однако к аминогликозидам устойчивы все виды неспорообразующих грамотрицательных анаэробов, поэтому при смешанной аэробно - анаэробной инфекции аминогликозиды комбинируют с антианаэробными антибиотиками (например, цефалоспорином II поколения цефокситином).

В процессе лечения к аминогликозидам в течение 5 – 7 дней развивается вторичная резистентность из-за выработки бактериями ферментов, инактивирующих аминогликозиды. Особенно этой способностью обладают грамотрицательные бактерии кишечной группы и синегнойная палочка. Препараты I поколения подвергаются воздействию 15 энзимов, второго – 10, а третьего и четвёртого поколений – лишь трёх ферментов. Поэтому, например, если аминогликозиды III поколения оказались неэффективны, то нет смысла назначать препараты второго, а тем более I поколения. Для предупреждения развития вторичной резистентности, когда необходимо продолжить лечение более 5 – 7 дней, аминогликозиды комбинируют с антибиотиками других групп.

Молекулы аминогликозидов высокополярны, а значит, плохо растворяются в липидах, поэтому при избыточной массе тела дозу на 1 кг массы тела надо уменьшать. Так, при превышении идеальной массы тела на 25% дозу препаратов, рассчитанную на фактическую массу тела, уменьшают на 25%. Внутрь клеток препараты не проникают, что ограничивает их возможность влиять на внутриклеточные микроорганизмы.

Для транспорта высокополярных веществ через гистогематические барьеры необходима энергия, которая образуется значительно больше в тканях и органах с интенсивным кровоснабжением. Поэтому аминогликозиды легко проходят через плаценту, попадают в ткани внутреннего уха и коркового слоя почек.

Аминогликозиды не подвергаются биотрансформации и почти полностью выводятся через почки в неизменённом виде. Препараты активны в щелочной среде. Биоусвоение аминогликозидов из ЖКТ крайне низкая (они практически не всасываются из ЖКТ) и, если препараты назначают внутрь, основное их количество выделяется с кишечным содержимым.

Время сохранения терапевтической концентрации препаратов в крови – около 8 часов. Поэтому их принимают 3 раза в день. В настоящее время оправдывается возможность введения аминогликозидов 1 раз в сутки с точки зрения особенностей их антимикробного действия (дозозависимый и быстронаступающий бактерицидный эффект; длительный ПАЭ, прямая зависимость клинической эффективности и длительности ПАЭ от величины достигнутой максимальной концентрации в крови). При этом дозу препаратов увеличивают, но от стандартной (суточной) она не отличается, а иногда даже уменьшается на 20%.

Аминогликозиды – препараты очень узкого терапевтического диапазона. При почечной недостаточности их период полуэлиминации может увеличиваться в 7 раз и более, а, значит, при этом требуется коррекция режима дозирования по клиренсу креатинина.

Период полуэлиминации аминогликозидов из тканей внутреннего уха и почек значительно больше и может доходить до 350 часов и более. Поэтому повторный курс аминогликозидов нельзя проводить на протяжении 2-х недель (а лучше 4-х недель) после последнего приёма препарата. И во время приёма аминогликозидов и в течение 2 – 4-х недель после их последнего введения нельзя назначать ототоксические препараты (фуросемид, этакриновую кислоту, полимиксины, гликопептиды и др.) и нефротоксические ЛС (метициллин, уреидо- и карбоксипенициллины, полимиксины, ванкомицин, цефалоспорины I поколения, ацикловир, ганцикловир, амфотерицин В, препараты платины и золота, декстраны – полиглюкин, реополиглюкин, индометацин и др.).