Три механизма фармакокинетики ЛС в почках.

1. Клубочковая (гломерулярная)фильтрация, при которой ЛС, не связанные с белком, проникают в почечные канальцы путём пассивной диффузии по градиентугидростатического давления между сосудами клубочка и полостью капсулы почечного клубочка.

2. Канальцевая экскреция: активный (энергозатратный) процесс переноса веществ против градиента концентрации, осуществляемый специальными трансмембранными транспортными ферментами в проксимальном(начальном) отделе почечных канальцев. Экскретируемые таким путём ЛС являются слабыми органическими кислотами или основаниями.

3. Канальцевая реабсорбция(обратная диффузия ЛС из фильтрата канальцев в кровь) происходит в дистальных(конечных) отделах канальцев по принципу пассивной диффузии. Реабсорбции подвергаются легко проникающие через биомембраны липофильные ЛС, за счёт чего продлевается время их действия.

При сниженной выделительной функции почек (почечной недостаточности) иногда требуется коррекция дозы или интервала между приёмом ЛС, выводимого через почки в неизменённом виде. При этом дозу ЛС уменьшают прямо пропорционально степени сни­жения ClCr. Если ClCr составляет половину нормы, то назначается доза, равная 50% обычной дозы. Если необходимая коррекция не может быть достигнута путём уменьшения дозы, то увеличивают интервал между приёмом. В случае ClCr у па­циента ниже 10 мл/мин (менее 0,17 мл в секунду) ЛС в необходимой дозе назначают только в дни проведения гемодиализа.

При хронических заболеваниях печени печёночный клиренс ЛС(клиренс ЛС, удаляемых через печень) снижается. Надёжными показателями нарушений мета­болической активности печени являются низкая концентрация альбумина (в норме 36 – 55 г/л) и высокий уровень протромбина крови (в норме 80 – 100%). При заболеваниях печени обычно снижают дозу ЛС или переходят на ЛС, выводящиеся через почки.

Сердечно-сосудистые заболевания со снижением минутного объёма сердца (МОСили МОКв покое составляет у взрослого человека 4,5 – 5 л/мин) могут вызвать:

● снижение кровотока в печени, что снижает метаболизм и выведение ЛС из орга­низма с высоким печёночным клиренсом;

● снижение кровотока в почках, что снижает клиренс ЛС, выводимых через почки в неизменённом виде;

● снижение тканевой перфузии (кровоснабжения органов и тканей), что снижает объём распределения ЛС;

● снижение брыжеечного кровотока, что изменяет скорость всасывания ЛС.

Выделяют минимальную (пороговую) терапевтическую дозу ЛС,т. е. минимальное ко­личество ЛС, оказывающее терапевтическое действие, и максимальную терапевтиче­скую дозу, которую можно назначать пациенту без вреда для его здоровья. В аннотации к ЛС обычно приводят среднюю терапевтическую дозу, в которой желательный фармако­логический эффект от действия ЛС проявляется у большинства пациентов в возрасте от 20 до 60 лет с массой тела 70 кг. Как правило, средняя терапевтическая доза составляет 1/3 –1/2 максимальной терапевтической дозы. Доза ЛС, при которой начинают прояв­ляться токсические явления, называется минимальной токсической дозой. Диапазон между минимальной токсической и ми­нимальной терапевтической дозой называетсяширотой терапевтического действия ЛС (синонимы: терапевтическим индексом, терапевтическим диапазономили«коридором безо­пасности»).

Лабораторный контроль концентрации ЛС в крови или других жидкостях организма называется терапевтическим лекарственным мониторингом (ТЛМ).

Липофильные ЛС, растворяются в жирах организма. Поэтому у пациентов с избыточной массой тела среднюю терапевтическую дозу жирорастворимого препарата следует корректировать, увеличивая её пропорционально избытку массы тела. Водорастворимые ЛС в такой коррекции не нуждаются, наоборот их дозу для пациентов с избыточной массой тела рассчитывают по идеальной для пациентов массе тела, рассчитываемой по индексу Кетле. При снижении содержания жидкости в организме (например, в старческом возрасте) соответственно уменьшается терапевтическая доза водорастворимых ЛС.

Для достижения стойкого терапевтического эффекта необходимо не только назначать ЛС в адекватной терапевтической дозе, но и строго соблюдать крат­ность (периодичность) приёма ЛС. Обычно кратность приёма ЛС в течение суток опреде­ляют исходя из периода его полувыведения -Т1/2(периода полуэлиминации или периода полуэкскреции) - времени, в течение которого кон­центрация в плазме крови ЛС после его внутривенного введения уменьшается в 2 раза. Когда период полувыведения ЛС ра­вен 6 – 4 часам, ЛС следует принимать каждые 4 – 6 ч; если этот период составляет 8 часов, то ЛС принимают 3 раза в сутки, а при его продолжительности более 8 ч ЛС сле­дует принимать 1 - 2 раза в сутки.

Соблюдение правил частоты приёма ЛС позволяет поддерживать его концентрацию в плазме крови на стационарном(постоянном)уровне в течение суток. Поддержание стационарной(равновесной) концентрации ЛС (Срss) позволяет достигнуть состояние насы­щения организма данным ЛС, когда количество всосавшегося ЛС за определённый период времени равно количеству выве­денного препарата. При этом достигается полный терапевтический эффект от ЛС. Как правило, Срss при пероральном приёме устанавливается не менее чем за четыре периода полувыведения от мо­мента приёма первой дозы или изменения дозы. Чем меньше Т1/2 ЛС, тем скорее дости­гается Срss и тем выраженнее будут её колебания. Поэтому для предупреждения и уменьшения колебаний Срss в крови всё большее распространение получают лекарст­венные формы с замедленным высвобождением активного вещества.

Глава 2

Изменённое действие ЛС